Неспецифична имуномодулация при често боледуващи деца, брой 5/2018

С. Михайлова, Е. Наумова

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки,

Експертен център за редки болести – ПИД, УМБАЛ „Александровска”,

Катедра по клинична лаборатория и клинична имунология, МУ – София

Имунният отговор се налага да бъде модулиране при редица имуномедиирани заболявания, в това число автоимунни, злокачествени, тежки инфекции, автовъзпалителни, имунни дефицити и др. Ето защо, преди да се пристъпи към такава терапия, трябва да се постави точна диагноза и да се познават етио-патогенетичните механизми за развитието на болестта – само така ще може да се прецени кое звено на имунната система трябва да се повлияе от имуномодулиращата терапия.
Имунните дефицити (ИД) се разделят на две основни групи – първични и вторични. Когато се касае за първичен имунен дефицит (ПИД) се прилагат утвърдени лечебни алгоритми, с които се работи в специализираните центрове по редки болести. При вторичните нарушения на имунния отговор, преди да се пристъпи към прилагане на лечение, включително и имуномодулация, трябва да се установи причината, довела до това състояние. В клиничната практика, а и сред населението е разпространена тезата, че щом човек боледува често или не се чувства добре, проблемът е в имунната му система. Това е така, и не е така. Ето защо е необходимо да се подходи професионално и индивидуално, особено когато се касае за деца и юноши. За да се случи това обаче е небходимо, от една страна, да има улесен достъп до профилактични имунологични изследвания в различните възрасти и правилна интерпретация на имунологичните нарушения от специалисти клинични имунолози, а от друга – използването на по-ефективни и клинично доказани имуномодулатори, които подпомогнали терапевтичното поведение.

Класификация

Имуномодулаторите/имуностимулаторите са лечебни средства, които в терапевтични дози възстановяват/повлияват функциите на имунната система и осигуряват ефективна имунна защита. Според една от многото класификации имуномодулаторите се делят на:
• Специфични имуномодулатори – подпомагат функцията на имунитета, като осигуряват специфичен имунен отговор към точно определен антиген/и. Пример за това са ваксините.
• Неспецифични имуномодулатори – действат независимо от вида на антигена, като усилват имунния отговор към друг антиген или стимулират различни компоненти на имунната система. Към групата на неспецифичните имуномодулатори спадат такива с ендогенен произход (женски полови хормони, пролактин, растежни фактори, витамин Д и др.), синтетични, с растителен, бактериален и животински произход.

Списък на одобрените от Администрацията по храните и лекарствата в САЩ (FDA) специфични и неспецифични имуностимулатори:
– Бактериални ваксини – пневмококова, менингококова, хемофилус инфлуенце b, тетаничен токсоид, тиф, холера, BCG.
– Колиний стимулиращи фактори (Filgrastim, Pegfilgrastim) – за лечение на неутрофилии.
– Интерферони – алфа, бета, гама.
– Интерлевкини – IL-2 при кожен и бъбречен карцином, IL-11 като стимулатор на тромбоцитопоезата.
– Други имуностимулатори – Glatiramer при множествена склероза, Plerixafor – агонист на CXCR4, който мобилизира хемопоетичните стволови клетки при трансплантация и др.
– Терапевтични ваксини – Sipuleucel-t/Proveng при простатен карцином, BCG – при карцином на пикочния мехур.
– Противовирусни ваксини.

За съжаление, голяма част от неспецифичните имуномодулатори нямат официален лекарствен статут и свързаните с това клинични и научни доказателства за техния механизъм на действие и ефект от прилагане. Ето защо ролята им върху имунния отговор при ИД ще бъдат разгледана с известни условности. Оценката на ефективността им в голяма степен зависи от начина на прилагането на препарата, от качеството му и от опита на лекуващия лекар в областта на имунодефицитните състояния.

Най-често прилагани неспецифични имуномодулатори

Синтетични имуномодулатори
Инозинът е естествен междинен продукт в метаболизма на пурините, които са нормална съставка на клетките и тъканите. Той е прекурсор на пурин-нуклеотидните коензими (ATФ, ГТФ) и цикличните пуринови нуклеотиди. Основният механизъм на действие е имуномодулация на нарушения клетъчно-медииран имунитет, предизвиква тип Th1-отговор чрез: иницииране на узряването и диференцирането на T-лимфоцитите; потенциране на лимфопролиферативните реакции в митоген или антиген-активираните клетки; модулация на цитотоксичността на T-лимфоцитите и на естествените клетки убийци, както и на функциите на CD8+ супресорни и на CD4+ хелперни клетки; индуциране на експресията на IgG и рецепторите за комплемент, др. Също така повлиява цитокиновата регулация чрез стимулиране на секрецията на IL 1, IL 2, IL-12 и на ендогенната секреция на IFN , както и чрез потискане на продукцията на IL 4 in vitro. Потенцира химиотаксиса и фагоцитозата на неутрофилите, моноцитите и макрофагите. Дозировката е в зависимост от тежестта на имунния дефицит, а продължителността на терапевтичния курс е средно 3 месеца.
Левамизолът принадлежи към групата на имидатиозоловите производни. Синтезиран първоначално като антихелминт, по-късно се установява, че левамизолът „възстановява” потиснатата функция на Т- и В-лимфоцитите, моноцитите и макрофагите. Скорошно проучване сочи, че чрез активиране на дендритни или Т-клетки левамизолът може да засили Th1 имунния отговор. Потискането на Th2 и засилването на Th1 имунния отговор е в съображение при профилактиката и лечението на атопични заболявания. Съобщава се още за използването на левамизол като неспецифичен имуномодулатор за редукция на честотата и епизодите на инфекция при хипер IgE синдром.
Имуномодулаторите с бактериален произход представляват екстракти или цели бактериални тела от най-често срещаните бактериални причинители за съответното възпалително заболяване. Стимулират неспецифичните и специфични механизми на имунна защита – фагоцитоза, комплементна и проперидинова активност, интерферони, Т- и В-лимфоцити, лигавични секреторни IgA. Препаратите с бактериален произход повишават резистентността към инфекции и снижават честотата и продължителността на антибиотичната терапия. При пациенти с компрометиран имунитет за профилактика на инфекциите на дихателните пътища се прилагат препаратите Респивакс, Биостим, Бронхо-Ваксом, Рибомунил, Имунокор, Имунооксипревент, Резиста форте и др., в определени дозировъчни схеми. Имунотерапия на неспецифичните инфекции на пикочо-половата система се провежда с препаратите Уростим, СолкоУровак, Уроваксом и др.
Атенюираната жива култура на щамовете на Calmette и Guérin на Mycobacterium bovis (BCG) също може да се използва за неспецифична имуномодулация. След инжектиране, индуцира CD4+ T клетки тип 1 (Th1) и хуморален имунен отговор. При интраректално, интраназално и орално приложение индуцира лигавичен имунен отговор. Освобождават се цитокини главно от тип Th1, вкл. TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-8 и IL-12, което води до активация на неутрофили, Т-клетки и NK-клетки. Последни проучвания установяват, че BCG ваксинацията може да намали появата на атопия, сепсис и респираторни заболявания особено ако се приложи в ранните етапи от живота. Скорошен доклад на СЗО (въз основа на 9 клинични проучвания) отчита благоприятно въздействие на BCG върху общата смъртност от инфекциозни заболявания през първите 6-12 месеца от живота. Тук е важно обаче да се отбележи, че неспецифичната имуномодулация чрез BCG е абсолютно противопоказана при тежките форми на ИД.
Пробиотиците представляват микроорганизми основно от вида Lactobacillus и Bifidobacterium (но също така и Streptococcus salivarius ssp. Thermophilus, Lactococcus lactis ssp. Lactis, Lactococcus lactis s ssp. Cremoris, Enterococcus faecium, Leuconostoc mesenteroides ssp., dextranicum, Propionibacterium freudenreichii, Pediococcus acidilactici, Saccharomyces boulardii), които приемани като храна или добавки водят до положителни здравословни ефекти. Пребиотиците са небиологични полизахариди или други добавки, които не се разграждат добре от човешките ензими и подхранват пробиотични микроорганизми.
В ролята на имуномодулатори про-/пребиотиците оказват редица благоприятни ефекти върху организма – повишават защитните функции на епителните бариери, имат анти-инфламаторен ефект, повишават клетъчно-медиирания имунен отговор, потискат цитокините и медиаторите, свързани с алергичните реакции, повишават броя и функцията на Т-регулаторните клетки, Повечето пробиотици не се задържат трайно в червата, но упражняват своите ефекти, тъй като метаболизират и растат по време на преминаването им през гастро-интестиналния тракт (колонизация). По този начин ежедневното потребление на тези бактерии е може би най-добрият начин да се запази тяхната ефективност. Дозирането на пробиотиците варира в зависимост от продукта и конкретната индикация. Не съществува консенсус относно минималния брой микроорганизми, които трябва да бъдат приети, за да се получи благоприятен ефект. Обикновено пробиотикът трябва да съдържа няколко милиарда микроорганизми, за да се увеличи вероятността от адекватна колонизация на червата. За лактобацилите стандартните дози варират от 1-20 милиарда единици, образуващи колонии на ден.
Бета- и алфа-глюканите са естествено срещащи се полизахариди в клетъчната стена на някои бактерии и гъби. По дефиниция представляват вериги от D-глюкозни полизахариди, свързани чрез бета-тип гликозидни връзки. Тези шест-странни D-глюкозни пръстени могат да бъдат свързани един към друг, на различни позиции на структурата на D-глюкозния пръстен. Ето защо, съществуват множество форми в зависимост от вида на връзката – алфа-1.6 глюкан, алфа-1.4 глюкан, бета-1.3 глюкан, бета-1.6 глюкан, 1.6-D-глюкани и т.н.
Лечебните и имуностимулиращите свойства на гъбите са познати от хилядолетия в източните култури. Алфа- и бета-глюканите повишават имунната защита чрез активиране на системата на комплемента, подобряват функцията на макрофагите и на клетките „естествени убийци“. Индуцирането на клетъчно медиирани отговори вероятно се дължи на тяхното специфично взаимодействие с няколко рецептори на клетъчната повърхност като CR3, CD11b/CD18, лактозилцерамид, TLR-2/6, дектин-1 и др. (Фиг. 1). Стимулират производството на TNF-а, IFN-. При наличие на сериозен имунен дефицит се препоръчва прием на 2000 mg дневно в продължение на 2-3 месеца.

Фиг. 1. Механизъм на действие на бета-глюканите (Адаптирано от Chan et al. J Hematol Oncol. 2009)

TLR – Toll-like рецептори, MyD88 – първичен отговор на миелоидната диференциация 88, TRAF 6 – TNF асоцииран рецептор 6, syk – далачна тирозин киназа,SIGNR1 – С-тип лектин, засилващ клетъчната апоптоза, MIP2 – макрофагиален възпалителен протеин 2-алфа, PKC – протеин киназа С, PI3K – фосфатидилинозитол-3-кинази, LacCer – лактозилцерамид, NFкB – ядрен фактор κB, MAPK – митоген-активирана протеин киназа, CR3 – рецептор за комплемент 3

Имуномодулатори с растителен произход
Ехинацеята (Echinacea) е имуномодулатор с растителен произход, с доказана клинична ефективност. Оказва благоприятен ефект при профилактиката на инфекции на горните дихателни пътища (ГДП), а също така и по отношение на намаляването на продължителността и тежестта на симптомите. Дозировката е в зависимост от формата на продукта. При таблетна форма обикновено се препоръчва дневен прием от 6.78 mg.
Котешкият нокът (Uncaria tomentosa) е с доказана известна ефективност по отношение на повишаването на броя на белите кръвни клетки.
На този етап различни съставки от растенията Panax Ginseng, Aloe vera и др. се сочат като благоприятни за имунната система на организма, но са без доказана клинична ефективност като имуномодулатори.

Имуномодулатори от животински произход
Коластрата – IgG в коластра от крава (от която се изготвят повечето хранителните добавки на тази основа) варира между 8 и 25%. Освен това, препаратите съдържат още лактоферин, витамини А, С, D и Е, биотин, фолиева киселина, витамини от В групата, минерали, растежни фактори, пролин, цитокини и др. Проследени са промените на редица имунологични параметри, свързани с прием на коластра, като различни имуноглобулини, общи Т, CD4+ и CD8+ лимфоцити, Т-клетъчен отговор, секреция на някои цитокини и др. Въз основа на тези проучвания на този етап все още няма категорични данни, че коластрата, добита от крава, притежава имунорегулаторни свойства в човешкия организъм.

В заключение

Неспецифичните имуномодулатори не бива да се прилагат безразборно при често боледуващи деца и юноши. От първостепенно значение е да се оцени правилно имунния статус на детето, в зависимост от нивото на компетентност на имунната система в конкретната възраст и ако има нарушения, да се прецизира дали се касае за първичен или вторичен имунен дефицит. Задължително е да се има предвид склонността към развитие на автореактивност или наличието на вече съществуваща такава. Едва тогава имуномодулаторите биха могли да се приложат краткосрочно или по-продължително, но при стриктен контрол на клиничните и имунологичните показатали.

Библиография
1. Chen, L.Y., Lin, Y.L., Chiang, B.L. Levamisole enhances immune response by affecting the activation and maturation of human monocyte-derived dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2008. 151:174-81.
2. Muhammed, K. Hyper IgE syndrome: report of two cases with moderate elevation of IgE. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005. 2:112-4.
3. Aaby, P. et al. Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period. J. Infect. Dis. 2011. 204:245–52.
4. Chan, G.C., Chan, W.K., Sze, D.M. The effects of beta-glucan on human immune and cancer cells. J Hematol Oncol. 2009, Jun 10. 2:25.