Заместителна терапия с имуноглобулини при първични хуморални имунни дефицити

М. Спасова

УМБАЛ „Свети Георги“, Пловдив,

Медицински университет – Пловдив

През последните десетилетия имуноглобулин G (IgG) се използва широко като заместителна терапия при пациенти от всички възрастови групи с първични хуморални имунни дефицити (ПХИД). Успешната му употреба за превенция на тежки инфекции е описана за първи път от Bruton през 1952 г. при момче с агамаглобулинемия и рецидивиращи пневмококови сепсиси [10]. Първоначално имуноглобулиновите препарати са въвеждани мускулно поради високата честота на тежки системни реакции – до 25% [13]. През 70-те години на миналия век чрез модификации на технологичния процес на оригиналното плазма-фракциониране са произведени имуноглобулинови препарати за венозно приложение (IVIG) с подобрена поносимост и възможност да бъдат инфузирани във високи дози, резултиращо в удължаване на периода с високи нива на IgG (табл. 1). През последното десетилетие наличието на препарати за подкожно приложение (SCIG) подобри значително грижите за пациентите с ПХИД поради възможността за домашно лечение (ежеседмично или по-често) и още по-значителното редуциране на системните странични ефекти.

Табл. 1. Принципи на терапията с IgG при ПХИД.

При пациенти с вродена агамаглобулинемия и общ вариабилен имунен дефицит лечението е доживотно [2]. Кратки курсове с IVIG могат да бъдат от полза за отделни пациенти с други частични ПХИД като транзиторна хипогамаглобулинемия, дефицит на субкласове на IgG и др. При селективен IgA дефицит субституцията е еднакво ефективна с антибиотичната профилактика и поради това не е препоръчителна. При вторична хипогамаглобулинемия – медикаментозно-обусловена, при малигнени заболявания, при бъбречна и гастроинтестинална загуба приложението на IVIG не е ефективно [11].

Субституция с IVIG

Предимство на този начин на приложение е възможността за инфузия в голям обем, което позволява бързо постигане на пикови нива и по-редки приложения [13]. Препоръчителната скорост на вливане е 0.5-1 mg/kg/min с повишаване до 3-4 mg/kg/min в стъпки през 30 минути. Началното дозиране е 400 до 600 mg/kg, на всеки 3 до 4 седмици, а оптималната доза за всеки пациент се определя индивидуално [8]. Периодът за постигане на стабилно серумно ниво >5 g/l при ниско ендогенно ниво е около 13 до 24 седмици. Принципно всеки влети 100 mg/kg IVIG повишават пиковите серумни нива с 2.5 g/l и нивото преди следващо вливане с 1 g/l. В някои случаи дозата може да бъде разделена в няколко последователни дни. По-високи дози (над 800 mg/kg) са показани при деца поради физиологично по-бърз клирънс, много ниски нива на IgG, рецидивиращи пневмонии и структурно белодробно увреждане (бронхиектатична болест). По време на инфекции повишеният клирънс на IgG може да наложи приложение или на по-високи дози, или през по-кратки интервали. Препоръчително е нивото преди следващо вливане да се проследи след 3 месеца. Понастоящем се дискутира и концепцията за биологични, а не числени нива на IgG, а именно – минимални серумни нива, предотвратяващи бактериални инфекции при всеки пациент. Вероятно те зависят от редица фактори, сред които IgG-индекс на ефикасност (загуба/седмица/кг т.т.), наличие на неонатален Fc рецепторен полиморфизъм (FcRN), повлияващ рециклирането на IgG, и др. [4, 5]. Дозирането при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване също е обект на дебат. Натоварващата фаза с IVIG може да е затруднена от венозния достъп при деца.

Около 1/3 от пациентите изявяват системни странични реакции по време на или до 72 часа след инфузия на IVIG (табл. 2) [9]. Често те са леки и реверзибилни, свързани с по-висока скорост на вливане, компоненти в IgG препаратите (IgG агрегати с комплемент-свързваща активност) или предразполагащи фактори от страна на пациента (по-изразена хипогамаглобулинемия). Системните странични реакции се изявяват по-често при приложение на високи дози в хода на инфекция, но този факт не е валиден при субкутанна заместителна терапия, постигаща по-постоянни серумни нива [7]. Обикновено се проявяват при първите няколко инфузии или след по-дълготрайно прекъсване на заместителната терапия. Наличието им не налага незабавна смяна на лекарствения продукт, тъй като е установено, че честотата им намалява до 2% след четвъртата инфузия [5]. Като мерки за превантиране и овладяване на леките системни реакции се препоръчват забавяне на скоростта на инфузията или временното й прекъсване, приложение на кортикостероиди, антихистаминни средства, парацетамол или ибупрофен. Едва при персистиране на страничните реакции се обсъжда (според възможностите и предпочитанията на пациента) смяна на препарата за IVIG субституция или преминаване към SCIG заместване.

Табл. 2. Странични ефекти от IVIG.

Субституция със SCIG

През последното десетилетие нараства честотата на приложението й поради сходната ефикасност с IVIG заместителната терапия, значителната редукция на страничните ефекти, по-краткото време на въвеждане, постигането на по-стабилни интервални нива на IgG и осигуряването на гъвкавост при дозиране, както и поради възможността за домашно лечение след подходящо кратко обучение в центъра и подобреното качество на живот на пациентите [1, 3]. Не се предпочита обаче при пациенти с лош комплаянс към лечението.

Първата доза се прилага 1 до 2 седмици след последната инфузия на IVIG. Времето за повторно постигане на стабилно ниво на IgG след превключване, което е принципно по-високо от това на фона на IVIG, е 5 до 12 седмици. Според европейските препоръки дозите на SCIG съответстват на предишните при заместителна терапия с IVIG, докато според FDA се използа конверсионен индекс 1:1.37. SCIG се прилага в повечето случаи еднократно седмично, но се допуска и по-гъвкаво индивидуално дозиране, като ежедневно или два пъти седмично по-ниска  доза, както и през 10 или 14 дни в двойна доза. Въвежда се чрез продължителна подкожна инфузия чрез помпа със скорост до 10 ml/h или болус: 1-2 ml/min на места с изразена подкожна мастна тъкан (предна коремна стена, вътрешна повърхност на бедро, задна повърхност на мишница, глутеална област), [12]. В зависимост от общия инфузионен обем могат да се използват 1 до 6 инфузионни места. Времето за въвеждане варира от 30 до 90 минути за продължителна инфузия, до 5-20 минути за бързо болусно приложение. И двата начина са практични и добре поносими. Скорошно технологично подобрение на подкожните имуноглобулинови препарати е добавянето в тях на рекомбинантна човешка хиалуронидаза, благоприятстваща тъканния пермеабилитет и бавната абсорбция на IgG, което позволява приложение на големи обеми през 3-4 седмици. Засега тяхното приложение е одобрено само при възрастни пациенти.

Дори пациенти със странични ефекти от IVIG толерират добре SCIG. Berger съобщава системни странични реакции от SCIG при 0.43% от проведени 40 000 инфузии [6]. Този факт се обяснява с по-ниските еднократни дози и относително постепенната системна абсорбция на SCIG. Сравнителни проучвания демонстрират, че премедикация (стероиди/антихистамини) е прилагана при 18% от пациенти на IVIG, но при никой от тези на SCIG. Заместителната SCIG терапия е безопасна при пациенти с високи анти-IgA антитела и дори се дебатира възможността да подпомогне намаляването на титъра или изчезването им. Обратно – локални реакции (сърбеж, подуване, затопляне, зачервяване, образуване на инфилтрат и/или хематом) при започване на терапията се регистрират при около 80% от пациентите. Те изчезват за 24 до 48 часа и не изискват лечение. При изразени локални симптоми би могло да се приложи Hydrocortison крем 1% локално. Локалните реакции не налагат преустановяване на лечението и се преодоляват за около 2 месеца. Изработването на толеранс предполага да не се сменя/ротира инжекционното място. Не се съобщават дълготрайни промени (фиброза, липодистрофия и липоатрофия) на инфузионните места. При деца се цели постигане на по-високи серумни интервални нива на IgG – 10-11 g/l и се препоръчва приложение поне един път седмично. При започване на терапията и изразена хипогамаглобулинемия някои автори препоръчват подход с натоварваща фаза – 100 mg/kg т.т. за 5 дни през първите 1-2 седмици. Относителни контраиндикации за SCIG са изразена дифузна екзема, редуцирана подкожна мастна тъкан, тежка тромбоцитопения, антикоагулантна терапия. Повишени дози SCIG се препоръчват при бронхиектатична болест, ентеропатия, спленомегалия и автоимунни заболявания.

Мониториране на пациента

При провеждане на домашно лечение пациентът разполага с пациентски дневник, в който се регистрират дозата и серийния номер на приложения флакон, необходими в случай на възникване на странична реакция или интеркурентни инфекции. Независимо от ниската честота на истинска анафилаксия, при приложение на IVIG трябва да има готовност за ресусцитация с епинефрин и други медикаменти.

Проследяване на пациента в клиничния център, определил лечението, се препоръчва през 3 месеца в рамките на първата година след започването му, а след това – през 6 до 12 месеца. При визитите за преценка на промяна в инфекциозния фенотип се преглежда пациентския дневник и се изследват интервалните нива на IgG (преди следващо вливане), хематологичните, чернодробните и бъбречните лабораторни параметри. Пациенти, получаващи субституираща терапия, обичайно развиват синупулмонални инфекции, причинени от стафилококи и ентеробактерии, които трудно се ерадикират. Инфекциите, причинени от Mycoplasma spp, се наблюдават със значителна честота при деца с хипогамаглобулинемия и се асоциират с развитие на хронично белодробно заболяване. Имуноглобулиновите препарати, използвани за субституираща терапия, са обикновено с нисък титър на антитела срещу Mycoplasma spp, поради което при лечение на острите инфекции трябва да се имат предвид макролидите, особено при липса на ефект от другите прилагани антибиотици.

В заключение

Адекватното и навременно субституиращо лечение с имуноглобулини при ПХИД би предотвратило честите инфекции и развитието на необратими промени, като бронхиектазии и белодробна фиброза. От значение са също така запазването на качеството на живот и възможността за активно участие на детето в дейностите на семейството, училището и обществото, което през последните десетилетия става възможно благодарение на технологичните подобрения на имуноглобулиновите препарати. Адекватността на имуноглобулиновата протекция се определя от възможностите за персонализирането й според индивидуалния инфекциозен фенотип, съпътстващите заболявания и фармакокинетичните параметри на пациента.

Библиография:

1. Abolhassani, H., Sadaghiani, M., Aghamohammadi, A. et al. Home-based subcutaneous immunoglobulin versus hospital-based intravenous immunoglobulin in treatment of primary antibody deficiencies: systematic review and meta analysis. J Clin Immunol, 2012. 32(6):1180-92.
2. Abrahamsen, T., Sandersen, H., Bustnes, Home therapy with subcutaneous immunoglobulin infusions in children with congenital immunodeficiencies. Pediatrics, 1996. 98(6):1127-31.
3. Albin, S., Cunninggham-Rundles, An update on the use of immunoglobulin for the treatment of immunodeficiency disorders. Immunotherapy, 2014. 6(10):1113-26.
4. Berger, M., Jolles, S., Orange, J. et al. Bioavailability of IgG administered by the subcutaneous route. J Clin Immunol, 33(5):984-90.
5. Berger, M., Pinciaro, P., Flebogamma, I. et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of Flebogamma 5% for replacement therapy in primary immunodeficiency diseases. J Clin Immunol, 2004. 24(4):389-96.
6. Berger, Subcutaneous immunoglobulin replacement in primary immunodeficiencies. Clin Immunol, 2004. 112(1):1-7.
7. Berger, M. Adverse effects of IgG therapy. J Allergy Clin Immunol, 2013. 1(6):558-66.
8. Bonagura, V. Illustrative cases of individualizing immunoglobulin therapy in primary immunodeficiency disease. Ann Allergy Asthma Immunol, 2013. 111(6):S10-3.
9. Bonilla, Intravenous immunoglobulin: adverse reactions and management. J Allergy Clin Immunol, 2008. 122(6):1239.
10. Bruton, O. Agammaglobulinemia. Pediatrics, 1952. 9(6):722-8.
11. Compagno, N., Malipiero, G., Cinetto, F. et al. Immunoglobulin replacement therapy in secondary hypogammaglobulinemia. Front Immunol, 2014. 5:626.
12. Gardulf, A., Nicolay, U., Asensio, O. et al. Rapid subcutaneous IgG replacement therapy is effective and safe in children and adults with primary immunodeficiencies – a prospective multinational study. J Clin Immunol, 2006. 26(2):177-85.
13. Sriaroon, P., Ballow, Immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North America, 2015. 35(4):713-30.