Дефицит на 5-алфа редуктаза тип 2

Сираков, С. Андонова, Ал. Савов

СБАЛАГ “Майчин дом”,

Национална генетична лаборатория, МУ – София

 

Разстройствата на сексуалното развитие (disorders of sex development – DSD), по-рано наричани “интерсексуални състояния”, са сред най-впечатляващите, а понякога и загадъчни и трудни за диагностициране състояния, с които се сблъскват клиницистите.

Честотата им не е висока. Видими признаци за откриване при раждането на някаква вариация в половото развитие се наблюдава при около 1:4500 до 1:5500. Нерядко обаче с тях се сблъскваме (както педиатрите, така и гинеколозите) в една по-късна възраст, обикновено около започването на пубертета.

Сред тези разстройства попадат:

• Конгенитална адренална хиперплазия;
• Синдром на андрогенната инсензитивност (частична или пълна);
• Гонадна дисгенезия (частична или пълна);
• Синдром на Суайър (46 ХY гонадна дисгенезия);
• 46XY микропенис;
• Клайнфелтър синдром (46XXY);
• Търнър синдром (45 ХО);
• Хипоспадии (в различна степен);
• Еписпадии (в различна степен);
• Майер-Рокитански-Кюстер-Хаузер синдром (МРКХ, Мюлерова агенезия, вагинална агенезия);
• Секс-хромозомен мозаицизъм (гонадна дисгенезия 46ХО/XY, известна още като XY Търнър);
• 46 XX/X46Y (химерично, овотестикуларно DSD);
• Синдром на персистиращите Мюлерови канали;
• Синдром на Калман;
• 17-бета-редуктазен дифицит (XX или XY);
• 46XY 3-бета-хидросистероид дехидрогеназен дефицит;
• Афалия;
• Клиторомегалия;
• 46XY клоакална екстрофия;
• Прогестин-индуцирана вирилизация
• Други.

През последните години възможностите за диагностицирането на тези разстройства се развиха бързо. Днес, в немалка част от случаите, вече може незабавно да се постави точна клинична диагноза (със сериозната помощ от страна на генетиците) и да се обсъдят с родителите терапевтичните възможности [1, 4].           

Дефицитът на 5-алфа редуктаза тип 2 (5-ARD) е автозомно рецесивно разстройство от групата на 46XY нарушения на сексуалното развитие. Предизвиква се от мутации в гена SRD5A2 и се проявява с намалена или отсъстваща функция на ензима 5-алфa редуктаза тип 2, който превръща тестостерона (Т) в дихидротестостерон (DHT) [2]. Тъй като за нормалното маскулинизиране на външните гениталии в утробата се изисква DHT, пациентите с 5-ARD обикновено се раждат с двойнствени или подобни на женските външни гениталии [3].

Клиничният спектър е хетерогенен, вариращ от външно женски, със сляпа вагинална торбичка, до напълно мъжки фенотип с хипоспадия и микропенис, клитороподобен фалус, бифиден скротум, крипторхизъм (с нормална или намалена сперматогенеза) и рудиментарна простата. Тестисите обикновено се намират двустранно в ингвиналните канали. При някои индивиди те могат да бъдат намерени в лабиоскроталните гънки или задържани в корема. При около 2/3 от пациентите при раждането се определя женски фенотипен пол на гениталиите. Поради нормалното действие на Мюлеровия инхибиращ фактор, произвеждан от тестисите в утробата, при лицата с 5-ARD липсват матка и фалопиеви тръби [4, 5, 6].

Забележителна особеност при пациентите с 5-ARD е екстремната и бърза вирилизация с настъпването на пубертета – или поради запазената ензимна активност на 5-алфа редуктазата тип 1, или поради директното действие на повишените нива на тестостерона върху пениса. В пубертета това включва спускане на тестисите, драматичен бърз растеж на пениса, индивидът развива мъжки глас, мъжки тип окосмяване и мускулна маса. Единствените характеристики, които не се развиват добре, са тези, които зависят предимно от DHT (уголемяване на простатата, лицево окосмяване, акне). Тъй като по-често децата са с определен вече женски фенотип, до този момент обикновено те се отглеждат като момичета. Има данни обаче, че немалка част от тях отрано могат психически да имат мъжка полова идентичност. Някои деца с 5-ARD се идентифицират в неонаталния период поради установените двойнствени гениталии, но при повечето диагнозата се забавя до започването на пубертета, когато гореописаните очевидни промени в тялото инициират поставянето на диагнозата [7, 8, 9, 10].

Състоянието е описано за пръв път сред затворена група от местно население в северните високопланински провинции на Папуа, Нова Гвинея. По-късно е документирана и сред семейства в няколко други части на света – в Доминиканската република, Южен Ливан и Турция [11]. Високата честота в някои области/популации от хора се обяснява с високата честота на близкородствени бракове и географската изолация в конкретната общност. На фиг. 1 е представено географското разпределение на описаните в литературата досега случаи [10, 12, 13].

 

Фиг. 1. Географско разпределение на описаните случаи на 5-ARD. Страните, в които има съобщени случаи с мутации в SRD5A2, са поставени в сиво.; при белите такива все още не са докладвани.

 

През 70-те години на миналия век голям интерес предизвикват случаите с 5-ARD в Лас Салинас – малко отдалечено село в Доминиканската република. Тогава в голяма група семейства, имащи общ предшественик, са описани мъже, които до пубертета са били отглеждани като момичета, фиг. 2, [11]. В Доминиканската република испанският термин за лице с това състояние е “güevedoce” (от фразата “huevo/güevo a los doce” – “топки/пенис на дванадесет години”.  Съобщава се, че в случаите, наблюдавани в Доминиканската република, местните хора празнуват, когато едно дете, което по-рано са мислели, че е момиче, спонтанно се превръща в мъж при достигане на пубертета и социално поема своята роля като такъв. В повечето случаи обаче, половата идентичност вече е била мъжка, дори когато детето все още е било социално женско.

 

Фиг. 2. Момче от Доминиканската република преди (на снимката) и след започване на пубертета.

           

Диагностика

Клинично 5-ARD е ограничено до генетичните мъже. Въпреки че ензимният дефицит може да бъде документиран и в хомозиготни жени, те остават асимптоматични [11-15].

Клиничната диагноза на 5-ARD при бебета и особено при новородени и предпубертетни индивиди с кариограма 46XY и DSD е трудна поради голямото разнообразие от фенотипни находки [16].

В диференциално диагностичен план би трябвало да влязат в съображение по принцип всички показани по-горе DSD синдроми и състояния, но на практика обикновено се коментират предимно парциалната андрогенна инсензитивност, конгениталната адренална хиперплазия и дефицита на 17-хидрокси стероид дехидрогеназата тип 3 [17, 18].

Като първа стъпка в поставянето на диагнозата може да се посочи сондирането на влагалището и ехографията на малкия таз. Установяването на вътрешни женски гениталии изключва вероятността да става дума за 5-ARD. Липсата им обаче налага разширяване на изследванията с включване на хормонални и генетични такива.

Генетични изследвания за търсене на мутации в гена SRD5A2 се провеждат с цел уточняване на клиничната диагноза. Откриването на молекулните основи на състоянието позволява в наши дни след провеждането на медико-генетична консултация да може да се предложи на семейството дородова диагностика на 5-ARD2, както и да бъдат изследвани членове на семейството за евентуален носителски статус.

До момента са описани близо 100 различни мутации, откривани при пациенти от целия свят. Възприемането на това състояние като характерно само за определени световни области/популации е погрешно и може да доведе до грешки в диагностичен и терапевтичен план.

При хормоналните изследвания, проведени при тези пациенти, се очакват високи нива на серумния тестостерон. Задължително в диференциален план е изследването на нивата DHT, тъй като като отличителен белег за 5-ARD се счита промененото съотношение на тестостерон към дихидротестостерон. При неносещи мутацията пациенти то е от 8-16, докато при такива с 5-ARD е около 35-84 [12]. Концентрациите на анти-мюлеровия хормон са нормални.

По принцип засегнатите от 5-ARD мъже са способни да произвеждат жизнеспособни сперматозоиди. Те могат да бъдат фертилни, въпреки че при повечето от тях се налага оплождане инвитро или други техники за подпомагане на репродукцията поради това, че броят на сперматозоидите обикновено е по-нисък и с вискозен еякулат. Фертилитетът се компрометира от недостатъчното развитие на семенните везикули и простатата или вследствие на азоспермия или олигоспермия, свързани с недесцендиралите тестиси. При индивиди с феминизирани или двойнствени гениталии пенисът може да е способен на ерекция и на еякулация, но може да е недостатъчен за пълноценно сношение.

 

Терапия

5-ARD не е животозастрашаващо състояние, но ако се остави без терапия, има повишен риск от развитие на гонадобластом (ако тестисите се задържат интраабдоминално) или от развитието на остеопороза (ако след гонадектомия не се започне адекватна хормоналнозаместителна терапия). Възможни са и психологически последствия при несъвпадение на определения при терапията пол и вродената сексуална идентичност.

Техниките на хирургическа реконструкция на гениталиите днес са добре развити, но разбирането за психологическите и социалните последици от евентуалното погрешно определяне на пола в много случаи възпрепятства ранното пристъпване към оперативна корекция.

При пациенти с 5-ARD, които ще се отглеждат като жени, медицинската намеса включва хирургична корекция на външните гениталии (отваряне на входа на влагалището, ранно отделяне на вагината от уретрата), ранно отстраняване на тестисите за предотвратяване на маскулинизацията през пубертета, редукция на клитора и хормонална терапия при започване на пубертета за развиване на вторичните полови белези. Понякога е необходимо да се извърши постоперативна дилатация на влагалището.

При пациентите, които ще се отглеждат като мъже, най-често не се прави нищо или най-много се коригира хипоспадията и евентуално съществуващ дефект на скротума или частично съществуващото влагалище.

Един от основните проблеми, свързани с лечението, който трябва да се реши, всъщност се отнася до определянето на пола. В литературата са застъпени различни мнения. През 1980 г. Glassberg застъпва тезата, че всички пациенти, щом са носители на XY, трябва да се отглеждат като мъже [19]. Други автори обаче са на противоположното мнение и според тях само най-силно вирилизираните деца трябва да получат определяне като мъже. Какъв критерий обаче да приемем за „силно вирилизирано дете”? Къде е границата?

Други автори препоръчват гонадектомия и феминизираща генитопластика във всички случаи [4]. Привържениците на ранната хирургия в „женска насока” се аргументират,  че ранната гонадектомия увеличава вероятността за сексуално удовлетворение и стабилност в бъдеще и че хирургиченият резултат е по-добър поради повишената тъканна пластичност. Опонентите пък наблягат на повишената вероятност от повтаряне на хирургичната интервенция и на необратимия характер на процедурата, направена във време, когато личното съгласие на пациента не е могло да бъде взето, както и на високата честота на следващата дисфория на пола и съпътстващото я сексуално неудовлетворение. Хирургичните резултати от маскулинизиращата операция при леко вирилизирано кърмаче обикновено са незадоволителни, а тежестта на порастване с неадекватни гениталии едва ли изглежда оправдана. В повечето случаи е необходима хирургическа корекция на хипоспадията, орхидопексия и т.н., които е добре да се извършат на 6-18-месечна възраст.

При обмислянето на нашето поведение при деца, родени с двойнствени гениталии, трябва да се обмислят множество фактори. Крайната цел на лечението е корекция на външните гениталии възможно най-близко до недвусмисления външен вид на съответния пол, като същевременно се запазят пълната сензитивност и способност за сексуално удовлетворение (включително – с проникване), а в идеалния случай и фертилността.

Медикаментозното лечение зависи от общата концепция и от вида на предприетата хирургическа интервенция.

При пациенти с 5-ARD, които ще се отглеждат като мъже, терапията с тестостерон или дихидротестостерон може да увеличи дължината и обиколката на пениса, да увеличи еректилната сила, обема на еякулацията, окосмяването и мускулатурата и да подобри чувството за сексуално удовлетворение.

Естрогенната заместителна терапия трябва да започне при костна възраст около 12 години или след като се установи започналото повишаване на нивото на гонадотропините. Дозата се адаптира с цел в продължение на 3-4-годишен период да достигне нивата на заместване за възрастни.

Поради липсата на матка не се изисква прилагането на прогестерон или циклична естрогенната терапия.

 

В заключение

Както вече споменахме в началото, една от основните дилеми в случаите на DSD се отнася до това какъв подход трябва да се избере – да чакаме ли (колко време) или да решим да действаме (кога и как). Във всички случаи, въпреки че 5-ARD е рядко състояние, при обмисляне на диференциалната диагноза при DSD трябва да мислим и за него и да внимаваме да не предприемем необмислено някакви прибързани действия (особено хирургически такива), защото това може да причини непоправими увреждания. Освен в Доминиканската република и Папуа, Нова Гвинея, където промяната на половата роля е част от тяхната култура, в повечето други култури третият пол обикновено не се приема, което предполага, че би било добре да се вземе решение за определяне на пола още преди пациентът да е в състояние да направи индивидуалния си избор.

Основният проблем при ранното диагностициране на DSD и най-вече при начертаването на план за терапия (хирургична, хормонална и психологична) се предизвиква от факта, че резултатите от клиничните и научните изследвания показват, че развитието на половата  идентичност започва още в утробата и тя нерядко не съответства на анатомичната находка. А в ранните детски години тя не винаги може да бъде определена категорично…

Още при поставяне на диагнозата трябва да бъдат направени консултации с детски психиатър или психолог. Това би помогнало на членовете на семейството да преодолеят психологическите проблеми (напр. чувство на вина), които често придружават раждането на дете с 5-ARD, и би улеснило по-нататъшната комуникация както вътре в семейството, така и с медицинските консултанти. Всяка предоставена емоционална подкрепа би помогнала на семейството да формулира въпросите, свързани с половата идентичност, с ролята на половете, сексуалното удовлетворение и евентуалната промяна в половата роля (ако се планира такава)…

Обобщавайки написаното в литературата, се оформя изводът, че в случаите на генетично или биохимично доказана 5-алфа редуктаза тип 2 препоръчителното поведение е: изчакване на пълното развитие на пубертета, обективна оценка на степента и вида на сексуалното развитие и вземане на решение за насоката и вида на нашето поведение според констатациите и предвид спонтанно развитата сексуална идентичност.

 

Нашият опит

От близо 4 години насам в Националната генетична лаборатория в България е възможно и е въведено като рутинно изследване търсенето на мутации в гена SRD5A2.

По наши данни, при общо 4 пациенти – изследвани в различни години и с водеща клинична диагноза „Синдром на андрогенна нечувствителност“, бяха открити мутации в гена SRD5A2, което доведе до промяна на клиничната диагноза в „Дефицит на 5-алфа редуктаза тип 2“. Открити бяха и несъобщавани досега мутации в този ген, с което в световен мащаб беше разширен спектъра от генетични дефекти, откривани сред тези пациенти

Случаите и генетичните находки са подробно описани в публикация от нашия екип през 2017 г. в списание Sexual development [20].

Прехвърляйки в паметта си някои преминали пред очите ни не много ясни наши случаи от близкото и по-далечното минало, случаи, оставили след себе си неприятното чувство за нещо не съвсем доизяснено, стигаме до извода, че е много вероятно да сме имали и други такива пациенти.

Специфичността на медицинските и психологическите проблеми, с които се сблъскваме при установяването на 5-ARD, деликатността на проблема, отговорността, лягаща върху плещите на лекаря, вземащ решението за насоката на терапията, и фактът, че макар и рядко все пак се срещаме с това състояние по-често, отколкото очакваме, би трябвало да ни накара да изострим вниманието си в тази насока.

 

Библиография

1. Vilchis, F. et al. Molecular analysis of the SRD5A2 in 46,XY subjects with incomplete virilization: the P212R substitution of the steroid 5alpha-reductase 2 may constitute an ancestral founder mutation in Mexican patients. J Androl. 2010. 31(4):358-364.
2. Cheon, C.K. Practical approach to steroid 5 alpha-reductase type 2 deficiency. Eur J Pediatr. 2011. 170(1):1-8; Imperato-McGinley, J., Zhu, Y.S. Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol. 2002. 198(1-2):51-59.
3. Houk, C.P., Lee, P.A. Consensus statement on terminology and management: disorders of sex development.Sex Dev. 2008. 2(4-5):172-80.
4. Praveen, E.P. et al. Gender identity of children and young adults with 5alpha-reductase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2nd ed. February, 2008. 21(2):173-179.

5. Imperato-Mcginley, J. et al. Androgens and the Evolution of Male-Gender Identity among Male Pseudohermaphrodites with 5α-Reductase Deficiency. New England Journal of Medicine. May 31, 1979. 300(22):1233-1237.
6. Zhu, Y.S., Imperato-McGinley, J.L. 5alpha-reductase isozymes and androgen actions in the prostate.Ann N Y Acad Sci. 2009, Feb. 1155:43-56.
7. Nordenskjöld, A., Ivarsson, S.A. Molecular characterization of 5 alpha-reductase type 2 deficiency and fertility in a Swedish family. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83(9):3236-3238.
8. Imperato-McGinley, J., Zhu, Y.S. Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol. 2002. 198(1-2):51-59.
9. Costa, E.M. et al. DSD due to 5α-reductase 2 deficiency – from diagnosis to long term outcome. Semin Reprod Med. 2012. 30(5):427-431.
10. 5-alpha reductase deficiency at www.gpnotebook.com.uk/simplepage.cfm?ID=852492298
11. Imperato-McGinley, J., Guerrero, L., Gautier, T., Peterson, R.E. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974, Dec 27. 186(4170):1213-5.
12. Imperato-McGinley, J., Zhu, Y.S. Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2 deficiency.Mol Cell Endocrinol. 2002, Dec 30. 198(1-2):51-9.
13. 13. Allen, Disorders of Sexual Development.Obstet Gynecol Clin N Am. 2009. 36:25-45.
14. Imperato-McGinley, J., et al. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. December, 1974. 186 (4170):1213-1215.
15. Mosley, M. The extraordinary case of the Guevedoces. BBC News. BBC News. Retrieved. 23 September, 2015.
16. Walter, K.N. et al. Difficulties in diagnosis and treatment of 5alpha-reductase type 2 deficiency in a newborn with 46, XY DSD. Horm Res Paediatr. 2010. 74(1):67-71.
17. Cheon, C.K. Practical approach to steroid 5 alpha-reductase type 2 deficiency. Eur J Pediatr. 2011. 170.
18. Veiga-Junior, N. et al. Clinical and laboratorial features that nay differentiate 46, XY DSD due to partial androgen insensitivity and 5α-reductase type 2 deficiency. Int J Endocrinol. 2012. 1:1-8
19. Glassberg, K.I. Gender assignment in newborn male pseudohermaphrodites.Urol Clin North Am. 1980, Jun. 7(2):409-21.
20. 2 Andonova, S., Robeva, R., Vazharova, R., Ledig, S., Grozdanova, L., Stefanova, E., Bradinova, I., Todorov, T., Hadzhidekov, G., Sirakov, M., Wiacker, P., Kumanov, P., Savov, A. New territory for an old disease: 5-alpha reductase type 2 deficiency in Bulgaria. Sex Dev. 2017. 11: 21-28.