Е. Вучкова

Клиника по педиатрия, УБ „Лозенец“

 

Дислипидемиите в периода на детството са донякъде неглижиран проблем, често са късно диагностицирани и неадекватно лекувани. Спорни остават въпросите за рутинното скриниране на липидите при деца, за дългосрочния ефект от ранното започване на терапия за превенция на кардиоваскуларните инциденти и за нежеланите реакции в тази възраст [1].

В последните десетилетия се доказа сигнификантната връзка между атеросклерозата, възникнала в адолесцентна възраст, и повишеният сърдечносъдов риск. Липидните нарушения най-общо могат да се разделят на такива с унаследен характер (първични) и придобити вследствие на друго заболяване (вторични).

Цел на настоящия обзор е да се разгледат накратко (поради обширността на темата) различните класове хиперлипидемии и по-обстойно – първичната хиперхолестеролемия.

 

Класификация                                                                                     

Според класификацията по Фридриксън дислипидемиите се разпределят в пет основни класа, табл. 1, като най-често срещаните нарушения са тип ІІА, ІІВ и ІѴ.

 

Табл. 1. Класификация по Фридриксън

 

Фенотип	Повишени нива на	Основно повишени липиди	Честота
I	Хиломикрони	TG	Много рядко
IIA	LDL	LDL-C	Често
IIB	LDL и VLDL	LDL-C, TG	Често
III	IDL и остатъци	TC, TG	Рядко
IV	VLDL	TG	Често
V	Хиломикрони и VLDL	TG	Неясна

 

Дислипидемиите могат да бъдат класифицирани и в зависимост от основното нарушение на липопротеиновия метаболизъм (стойностите са показани в табл. 2), като тук се откриват седем категории:

Нарушения в метаболизма на липопротеините с висока плътност (LDL-C) вследствие на променена LDL-рецепторна активност (LDL-R):

• фамилна хиперхолестеролемия;
• фамилен лиганден дефект на Apo-В 100.

Нарушения в метаболизма на LDL-С вследствие свръхпродукция на VLDL/IDL/LDL:

• фамилна комбинирана хиперлипидемия.

Нарушения в метаболизма на LDL-C вследствие понижена продукция на  VLDL/IDL/LDL (разстройства с редуциран LDL):

• абеталипопротеинемия;
• хипобетапротеинемия – може да бъде първична или вторична вследствие на анемия, диспротеинемии, хипертиреоидизъм, интестинална лимфангиектазия с малабсорбция, миокарден инфаркт, тежки инфекции и травма;
• фамилна хипобеталипопротеинемия;
• хомозиготна хипобеталипопротеинемия;
• нарушение в задържането на хиломикроните.

Нарушения вследствие на понижен катаболизъм на богатите на триглицериди липопротеини:

• разстройства при екзогенно внесените триглицери – най-тежките хипертриглицеридемии се дължат на дефект или липсваща липопротеинлипаза (LPL);
• мутации в APOC-ІІ;
• glycosylphosphatidylinositol – HDL BP-1 (свързващ протеин) – GPIHBP1;
• ApoA-Ѵ мутации;
• дефицит на чернодробна липаза (HL).

Фамилни нарушения на HDL метаболизъм – първични:

• фамилна хипоалфалипопротеинемия;
• мутации в ApoA-I;
• ABCA1 мутаци, вкл. болест на Tangier;
• LCAD дефицит, както и тежки фамилни нарушения с повишени нива на HDL-холестерол и понижен риск за ССЗ: дефицит на CETP и фамилна хипералфалипопротеинемия.

Тук се причисляват и дефекти в Scavenger receptor (клас В, тип 1), дефицит на ендотелиална липаза (EL);

Повишени нива на Lp (a).

 

Табл. 2. Стойности на плазмени липиди и липопротеини в детска възраст.

Категория	нормални           гранични            високи            ниски    mmol/l
TC	˂ 4.39               4.39 – 5.14            ˃5.15
LDL –C	˂ 2.59               2.60 – 3.33            ˃3.34
Non HDL-C	˂ 3.18               3.18 – 3.69            ˃3.70
ApoB	˂ 2.32               2.32 – 2.81            ˃2.82
Tg
0-9 год.	˂ 1.90               1.91 – 2.56            ˃2.57
10-19 год.	˃ 2.31               2.32 – 3.33            ˃3.3
Apo A-1	˃ 3.10              2.84 – 3.10            ˂ 2.84
HDL-C	1.16               0.90 – 1.16            ˂0.90

Ниските и високи стойности съответстват на 5-ти и 95-ти персентил, като за HDL–C и ApoA-1 стойностите на 10-ти персентил са съотвентно 1.16 mmol/l и 2.97 mmol/l.

 

През 2014 г. бяха публикувани резултатите от мащабното европейско проучване IDEFICS, обхващащо около 17 000 деца на възраст 2-10.9 год., като бяха изработени персентилни криви на липидите за съответните пол и съзраст [3].

Хиперхолестеролемия

Фамилната хиперхолестеролемия е най-честото наследствено разстройство на липопротеиновия метаболизъм с честота 1/300 до 1/500. Хетерозиготните носители са деца без видими отклонения в статуса, при 5-10% от тях през втората декада се наблюдават сухожилни ахилови ксантоми, като задебеляването на каротидната интима медия може да се визуализира от 8-10-годишна възраст. Често се скринират по повод на родител с ранен сърдечносъдов инцидент като нивата на LDL-C са над 5.94 mmol/l (при приети норми от средно 2.8 mmol/l), [5].

Вероятността от хомозиготно носителство е 1/1 млн. с плазмени нива на общ холестерол (TC) между 15 и 25 mmol/l. Засегнатите деца имат плантарни ксантоми от около 5-годишна възраст, особено между пръстите на краката и ръцете, коленете, седалището и развиват тежка суправалвуларна аортна стеноза и сърдечносъдов инцидент обичайно във втората си декада.

 

Лечението на хетерозиготните носители включва:

Хранителен режим с ниско съдържание на мазнини (особено трансмазнини), което понижава с около 5-10% LDL-C.

Прием на фитостероли и станоли, които понижават холестероловата абсорбция с още 5-10%.

Медикаменти на първи избор при повечето деца са статини във висока доза в комбинация с жлъчни секвестранти или езетимиб.

Често нивата на триглицеридите също са повишени поради намаленото усвояване на интермедиерни липопротеини (IDL) вследствие на ниска LDL-R активност. HDL-C може да бъде с понижени, гранични или нормални нива.

Лечението на фамилните дислипидемии е трудно, продължително, нерядко с незадоволителен успех. Няколко класа медикаменти са одобрени в детска възраст като прилагането им изисква внимание и адекватно проследяване.

Терапия включва още: ежеседмична LDL-афереза, в някои случаи чернодробна трансплантация, генна терпия, както и приложение на одобрените сравнително отскоро препарати – mipomersen (антисенс инхибитор на аpоВ синтезата в инжекционна форма), lomitapide (инхибитор на микрозомалния триглицериден трансфер протеин), моноклонални антиитела, които инхибират пропротеин конвертаза – subtilisin/kexin type 9 (PCSK9);

Вторичните хиперлипидемии налагат индивидуален подход в зависимост от основната причина. Ниски нива на холестерол се наблюдават при дефицит на 7-дехидрохолестерол-δ-7 редуктаза (Синдром на Smith-Lemli – Opitz), характеризиращ се с ментална ретардация и нарушения в половата диференциация.

Съществуват заболявания, при които има нарушeния на LDL-R активност, с наличие на плантарни, сухожилни, туберозни ксантоми – напр. доминантната форма на дисбеталипопротеинемия. Възникнала вторична дислипидемия, придружени с ксантоми, се среща при пациенто с чернодробна цироза, синдром на Алажил, миелом, синдром на Уолман, вродена билиарна атрезия.

Други заболявания с клиничен фенотип на ІІА и ІІВ дислипидемия включват: хипотиреоидизъм, нефротичен синдром, захарен диабет. При хипотиреоидизъм е понижена чернодробната експресия на LDL-R, което води до повишени нива на LDL-C вследствие понижен LDL-клирънс.

При нефротичен синдром липопротеиновата продукция е обичайно повишена, вероятна компенсация на хипоалбуминемията.

При захарен диабет има гликиране на Аpo-B и повишена синтеза на VLDL, което води да повишване на LDL-C.

Хипертриглицеридемия тип ІѴ често може да се наблюдава при деца със затлъстяване, диабет или и двете състояния. При захарен диабет тип 1 хипертриглицеридемията възниква в резултат на абсолютен инсулинов дефицит, докато при захарен диабет тип 2 и затлъстяване основната причина е инсулиновата резистентност, понякога комбинирана с относителен инсулинов дефицит.

Хипертриглицеридемия може да бъде предизвикана и от други причини за инсулинова резистентност като бъбречни и чернодробни заболявания, консумация на алкохол, ендокринопатии (Кушинг, хипотиреоидизъм), лекарства (кортикостериоди, растежен хормон, андрогени, тиазиди, бета блокери, естрогени, ХИВ – протеазни инхибитори)

Подобно на инсулина, тиреоидните хормони регулират активността на lipoprotein lipase, като при хипотиреоидизъм тя е понижена с повишени триглицериди. Комбинацията на тип ІѴ фенотип и нисък HDL-C (хипоалфалипопротеинемия) е типичен белег за метаболитен синдром.

 

В заключение

Описаните липидни нарушения доказват хетерогенността на дислипидемиите и множеството различни причини, които ги обуславят. При ранна намеса и последователно и продължително лечение, рискът от възникване на ранни съдови инциденти намалява, а качеството на живот на пациентите в зряла възраст значително се подобрява.

 

Библиография:

1. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents: Full Report. 2011. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cvd_ped/index.htm. March 1, 2014.
2. A review of guidelines for dyslipidemia in children and adolescents, Peterson, Al., Mcbride, PE. WMJ. 2012, Dec. 81:282.
3. Blood among young lipids children in Europe: results from the European IDEFICS study. De Henauw S, Michels N, Vyncke K, Hebestreit A, Russo P, Intemann T, Peplies J, Fraterman A, Eiben G, de Lorgeril M, Tornaritis M, Molnar D, Veidebaum T, Ahrens W, Moreno LA; IDEFICS consortium. Int J Obes (Lond). 2014.
4. J Pediatr Pharmacol Ther. Use of Statins for Dyslipidemia in the Pediatric Population. Lea S. Eiland, Paige K. Luttrell  Sep. 38 Suppl 2:S67-75. doi: 10.1038/ijo.2014.137. 2010, Jul-Sep. 15(3):160–172.
5. Dyslipidemias, A. Garg, 2015.