Ендокринни хипертонии в детската възраст по повод случай с феохромоцитом

Н. Митева, Цв. Цветанова, В. Тодорова, Н. Калева

Катедра по педиатрия, МУ – Пловдив

 

 

Формулите за изчисляване на артериалното налягане (АН) в детската възраст са:

• за систолично – 102 + (0.6 х годините) mmHg;
• за диастолично – 63 + (0.4 х годините) mmHg.

Артериалната хипертония (АХ) се определя като систолично или диастолично артериално налягане над 95-ти персентил за съответните пол, възраст и ръст.

 

Класификация на вторична АХ в детската възраст

Все повече нараства честотата на АХ в детска възраст – от 2 до 4.5% през последните години, като в превалиращата част от случаите това е свързано със затлъстяване. Вторичната хипертония е по-честа при по-малките деца в резултат на рено-вазално или рено-паренхимно заболяване (78-80% от случаите), ендокринно заболяване (11% от случаите), сърдечно заболяване  (2% от случаите), пулмологично и др., табл. 1.

 

Табл. 1. Етиологична класификация на вторична АХ в детската възраст. 

 

АХ с ендокринен произход

Феохромоцитът и параглиомът са едни от най-редките случаи за ендокринна, свързана с хиперпродукция на катехоламини АХ в детската възраст, представлявайки  само 0.5 до 2 % от случаите с вторична артериална хипертония при деца. Това налага при неясна етиология на АХ първоначално изключване на редица по-чести причини за завишени стойности на артериалното налягане, преди да се мисли за тези сравнително по-редки заболявания, фиг. 1.

 

Фиг. 1. Алгоритъм при съмнение за артериална хипертония с ендокринен произход.

 

Ендокринна хипертония и феохромоцитом

Феохромоцитомът представлява тумор на хромафинните клетки, който произвежда, натрупва, метаболизира и екскретира катехоламини и техни деривати. Около 80-85% от туморите възникват от надбъбречната медула и само 10-15% – от екстраадреналната хромафинна тъкан (параганглиоми). При децата обикновено има наследственост за заболяването (40-80%). Средната възраст за клинична изява е между 11 и 13 години, с превалиране на мъжкия спрямо женския пол в съотношение 2:1. Както феохромоцитомите, така и параганглиомите могат да възникнат спорадично или като част от наследствен синдром (24%) – MEN 2A, MEN 2B, неврофиброматоза тип 1, синдром на von Hippel-Lindau, параганглиома-феохромоцитома синдроми (SDHx).

Клиничната картина е разнообразна и може да се изявя с:

• Ексцесивна артериална хипертония, която при децата е постоянна (до 90% от случаите), съпроводена с главоболие (около 67%);
• По-рядко в детска възраст – пароксизмална тахикардия и аритмия;
• Сърцебиене, изпотяване, гадене, изчервяване (47-57%);
• Тревожност, загуба на тегло, зрителни нарушения (отлепване на ретината);
• Полиурия, полидипсия;
• Тремор, гърчове, хипертензивна енцефалопатия.

Феохромоцитомът е „голям имитатор“, защото клиниката е твърде разнообразна. Симптоматиката може да зависи от вида хормон, който се секретира: при индивиди с епинефрин-продуциращи тумори – хипогликемия и хипотензивен шок (заради ексцесивна катехоламинова продукция и циркулаторен шок), докато допамин-секретиращите тумори са обичайно асимптоматични, което води до забавяне на поставянето на диагноза. При наличие на нефункциониращи параганглиоми с локализация в главата или шията са възможни оплаквания от дисфагия, загрубяване на гласа, нарушения в слуха и болка от туморната маса.

Противно на схващанията в миналото за т. нар. „правило на 10-те“ по отношение на феохромоцитома и параганглиома (10% наследственост, 10% злокачественост, 10% екстраадренална и 10% двустранна локализация), се оказва, че при тях фамилността е доста по-висока. Според последни данни (от 2017 г.) на Еевропейско-американския регистър за феохромоцитоми и параганглиоми (EAPPR) от наблюдавани 164 деца, диагностицирани с феохромоцитом/параганглиом, в 80% от случаите се наблюдава генетична предиспозиция с наличие на съответна мутация на гена. Причината за тези доказателства е комплексна и до голяма степен вероятно се дължи на нарастването на скрининга за такива мутации. Степента на злокачественост варира от 12-47%.

В табл. 2 са представени синдромите, които могат да бъдат свързани с феохромоцитом/параганглиом.

 

Табл. 2. Синдроми, сързани с феохромоцитом/параганглиом

 

Феофромоцитомът като част от синдрома на von Hippel-Lindau има изключително норадренергичен фенотип поради липсата на синтез на епинефрин. Диагнозата се поставя на базата на златния стандарт – завишени стойности на норепинефрини в плазмата и урината (тестовете с най-голяма специфичност и чувствителност), като резултати повече от 4 пъти над горната граница на нормата предполагат голяма вероятност за тумор. Заболяването има автозомно-доминантен механизъм на унаследяване.  Обикновено туморът е с интраадренално разположение, като при около 50% от пациентите е с билатерална локализация. В по-малко от 5% от случаите могат да се наблюдават метастази. Обичайно тези тумори се установяват случайно – при ежегодни профилактични прегледи или при търсене на други тумори, които са част от синдрома. Поради това при установяването им са малки и често не се визуализират с образни изследвания. Трябва да се има предвид, че около 80% от феохромоцитомите при синдрома на von Hippel-Lindau, открити случайно, са асимптоматични и не водят до хипертония.

При съмнение за АХ с феохромоцитом/параганглиом е необходимо да се следва определен алгоритъм на поведение, фиг. 2.

 

Фиг. 2. Алгоритъм на поведение при съмнение за феохромоцитом/параганглиом

 

Изследването на катехоламини (епинефрин, норепинефрин и допамин) в плазмата и 24-часова урината, както и на ванилилманделова киселина в урината е отпаднало заради ниската чувствителност и специфичност. Понастоящем се препоръчва изследване на метаболитите на катохоламините – метанефрини и норметанефрини. Метаболитните процеси, несвързани с тумора, произвеждат ванилилманделова киселина, което намалява чувствителността за диагнозата. Обратно – секрецията на свободни метанефрини в плазмата е постоянно и независимо от освобождаването на катехоламини (които се секретират епизодично), което е златен стандарт за поставяне на диагнозата. В случаи с леко завишени стойности на катехоламиновите метаболити в плазма се осъществява клонидин-супресиращ тест.

 

Лечение на феохромоцитом

Лечението на феохромоцитом е оперативно – с тотална резекция на туморната маса, препоръчително лапароскопски. Предоперативно се провежда подготовка с цел предотвратяване на интраоперативни усложнения с хипертонични кризи – прилагат се алфа-блокери (за предпочитане неселективен – Феноксибензамин, или селективни – Празозин, Доксазозин) и тирозинкиназни инхибитори. За избягване на нежеланите лекарствени реакции на алфа-блокерите в някои случаи се налага включване на бета-блокер (компенсиране на рефлексната тахикардия от алфа-2-рецепторния антагонизъм). Препоръчително е да се предприеме ехокардиографско изследване с цел изключване на дилатативната кардиомиопатия от хроничната катехоламининдуцирана хипертония. Болните се оставят на богата на сол диета и прием на течности, минимум 1.5 пъти повече след започване на алфа-блокера.

 

Клиничен случай

Момче, възраст 9 год., с периодични оплаквания от главоболие с честота средно 1 път месечно (неизмервано до момента артериално налягане). Детето постъпва в Клиниката по детски болести към УМБАЛ „Св. Георги“, като конкретен повод за хоспитализацията е субфебрилитет, персистиращо силно главоболие и назална обструкция, съпроводени от сърцебиене и двукратно повръщане.

При постъпването се измерва артериално налягане 168/100 mmHg. Установява се фамилна обремененост с феохромоцитом – баща с доказан синдром на von Hippel-Lindau (хетерозигот по мутацията p.Arg167Trp, характерна за фенотип 2С с двустранен феохромоцитом, опериран четирикратно). Предвид автозомно-доминантния механизъм на унаследяване на родителите се предлага да бъдат направени генетични изследвания на детето, които обаче не се осъществяват. От направените параклинични изследвания при постъпването се установяват: възпалително-биологичен синдром (левкоцитоза с неутрофилия, ускорена СУЕ, завишен CRP) и рентгенологични данни за двустранен максиларен синуит с етмоидален синуит вляво. При ехографското изследване на коремни органи се визуализира туморна формация на десния надбъбрек, фиг. 3. Проведеният ЯМР потвърждава диагнозата.

 

Фиг. 3. Туморна формация на десния надбъбрек.

 

По време на престоя си в отделението детето остава субфебрилно през първите дни. Неколкократно са регистрирани хипертонични кризи, овладяващи се без медикаментозно лечение. Започната е антибиотична терапия за овладяване на интеркурентната инфекция, както и антихипертензивна терапия с алфа-блокер. След овладяване на фебрилитета и стабилизиране на стойностите на АН детето е насочено за оперативно лечение в София. Изписано е с клинично и параклинично подобрение.

В хода на оздравителния процес изследваният кортизол в урина е със стойности повече от 4 пъти над горната граница на нормата. Това довежда до съмнение за изолиран феохромоцитом или за феохромоцитом, ко-секретиращ АКТХ. Последният е доста рядък – по-малко от 1% от случаите с феохромоцитом, като обичайно ко-секретират АКТХ или негови прекурсори. Важно е разпознаването на такъв тумор, тъй като неразпознаването му може да доведе до фатални последствия – хипертонична криза по време на операцията и остра надбъбречна недостатъчност в ранния следоперативен период. В литературата има описани единични случаи, при които водещата клиника е или на Кушинг, или на феохромоцитом, но не и на двете състояния.  В същото време на този етап не може да бъде изключена стрес-кортизолемия в хода на оздравяващата инфекция.

За съжаление, поради краткия престой на детето в клиниката с цел бързото му насочване за оперативно лечение, диагностично-лечебният план не бе довършен докрай.

 

Библиография:

1. Еленкова, А., Jeunemaitre, X., Gimenez-Roqueplo, A.P., Христозов, К., Захариева, С. Генотипно-фенотипни корелации при фамилни форми на феохромоцитом. Сп. Ендокринология.  том XV, кн. 3. 2010.
2. Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism.
3. Nelson Textbook of Pediatrics.
4. Pediatric Endocrinology.5th edition.
5. Bholah, B. Review of Pediatric Pheochromocytoma and Paraganglioma.
6. Andreassen, M., Toft, B., Feltoft, C.L., Hitz, M.F, Rasmussen, Å.K., Feldt-Rasmussen, U. Three cases of ACTH-producing pheochromocytoma – full hormonal workup in patients with an adrenal mass may be crucial for correct management.
7. Sjoeholm, A., Li, C., Leem, C., Lee, A., Stack, M., Hofman, P., Wheeler, B. Adrenal insufficiency in a child following unilateral excision of a dual-hormone secreting phaeochromocytoma.