Орнитинтранскарбамилазен дефицит. Клиничен случай

Т. Делчев¹, Д. Авджиева¹, А. Кадъм¹, М. Иванова², Д. Илиев³, Р. Тинчева¹

¹Отделение по клинична генетика, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“, МУ – София

²Национална генетична лаборатория, СБАЛАГ „Майчин дом”, МУ – София

³Клиника по пулмология и интензивно отделение, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“, МУ – София

Урейният цикъл е последователност от биохимични реакции, която осигурява детоксификацията на амоняка, превръщайки го в урея с последващо излъчване чрез отделителната система. Тези реакции се катализират от шест ензима, три от които се намират в митохондриалния матрикс – N-ацетилглутамат синтетаза (НАГ), карбамоилфосфат синтетаза (КФС) и орнитинтранскарбамилаза (ОТС), а останалите са в цитоплазмата: аргининосукцинат синтетаза (АСС), аргининосукцинат лиаза (АСЛ) и аргиназа (АЗ). Различните, генетично обусловени патологични промени в структурата и функцията на тези ензими са обединени в специфична група метаболитни заболявания, наречена дефекти на урейния цикъл (ДУЦ). Те се унаследяват по автозомно-рецесивен механизъм, с изключение на орнитинтранскарбамилазния дефицит, който е Х-свързан.

ОТС е най-честият от дефектите на урейния цикъл и се причинява от мутации в ОТС гена, локализиран на късото рамо на Х хромозомата (Xp21.1) [1]. Тежестта на клиничната картина до голяма степен зависи от пола на пациентите. При момчетата (хемизиготни носители на мутацията) често се проявява тежка хиперамониемия с гърчове и кома, завършваща летално в неонаталния период, въпреки ранната диагноза и адекватното лечение. Описани са малко асимптомни или форми с късно начало и леко протичане [2]. При женския пол клиничната картина е изключително вариабилна – от непроявено носителство до тежка клинична изява, подобна на тази при момчетата. Приблизително 15-20% от хетерозиготните носителки проявяват епизоди на енцефалопатия, протичаща с гастроинтестинална, неврологична и психиатрична симптоматика [3]. Тежестта на клиниката при момичетата зависи от генетични (вид на мутацията, лайонизация) фактори и фактори на средата (диета, инфекции, медикаменти) [4-6].

В настоящия материал представяме момиче с класическа клинична картина на метаболитна криза и забавяне на диагнозата, довело до застрашаване на живота на пациента.

Клиничен случай

Момиче, родено по оперативен механизъм от първа, патологично протекла бременност (отлепяне на плацентата и прееклампсия). При раждането детето е с тегло 2930 г, височина 49 см. Неонаталният период протича без  усложнения. Детето прохожда на година и половина, произнася първи думи на една година, а цели изречения – на две години и десет месеца. Фамилна анамнеза – баща с таласемия минор, баба и дядо по майчина линия с артериална хипертония, прадядо с подагра.

На година и девет месеца по повод на хиперпирексия детето е хоспитализирано и са установени висока трансаминазна активност и наличие на CMV инфекция, провежда се антибиотична терапия. В продължение на една година чернодробната функция се проследява от детски гастроентеролог и се определя като нормална. На 3-годишна възраст по повод на ринит и конюнктивит започва лечение с хомеопатични средства, а няколко дни по-късно детето се диагностицира с гнойна ангина и се назначава терапия с Aугментин. След първоначално подобряване на състоянието на детето, следва ново влошаване с покачване на температурата. След преглед от педиатър се провежда последователно лечение със Зинат и Цедакс. След приключване на антибиотичната терапия се появяват гадене и повръщане – еднократно дневно, на интервал от 2-3 дни. Няколко дни по-късно се установяват промени в поведението – детето буйства, говори несвързано, спи малко. Епизодите на неспокойствие са само нощем, през останалата част от деня поведението на детето е нормално. Провеждат се последователно консултации: с невролог, който поставя диагноза pavor nocturnus и препоръчва лечение с билков препарат; с психолог – препоръчва работа с логопед; с детски психиатър – предписва лечение с Aлора и Meлатонин. На фона на това лечение се увеличават часовете на неспокойствие, зачестяват повръщанията, момичето става денонощно сънливо и неадекватно. След хоспитализация в СБАЛИПБ – София, където е отхвърлена инфекциозна генеза на заболяването, детето се превежда в нашата болница.

При постъпването при нас то е в силно увредено общо състояние, сомнолентно до сопор. Установяват се още птоза на клепачите, отслабени сухожилни рефлекси и положителен рефлекс на Бабински вляво. Без отклонения от страна на останалия соматичен статус. МРТ на главния мозък показва: супратенториално вляво фронтално и париетотемпорално визуализация на обширни зони на променен сигнален интензитет; находките обхващат сивото мозъчно вещество и са с висок сигнален интензитет в Т2 и FLAIR секвенциите и нисък при Т1; ангажираните мозъчни гънки са раздути, а субарахноидните пространства по съседство са стеснени.

Останалите изследвания показват: хиперамониемия (до 538 µmol/l), отрицателни хепатотропни вируси; повишена трансаминазна активност и повишена екскреция на оротова киселина в урината – 1907 U/mmol/lCr (при норма 0-11). Провежда се лечение с Манитол, инфузии с глюкозо-солиеви разтвори, Амонапс (натриев бензоат) и хемодиализа. На базата на анамнезата, клиничните прояви, хиперамониемията и увеличената ексреция на оротова киселина в урината са поставя диагноза ДУЦ – орнитинтранскарбамилазен дефицит. Диагнозата се потвърждава и чрез ДНК анализ – наличие на мутация c695_696insT; p.(232Leu_Phefs*17) в екзон 7 на OTC гена.

След овладяване на мозъчния оток и извеждане от метаболитната криза, детето се поставя на нискобелтъчна диета и лечение с Амонапс. За шестгодишния период на проследяване то е с нормални чернодробна функция, нива на амоняк, аминокиселинен профил, показатели за физическото и нервно-психическото развитие. Не са регистрирани нови метаболитни кризи.

Дискусия

Описаният случай илюстрира значителните диагностични затруднения, въпреки типичните анамнестични и клинични данни за метаболитна болест и в частност ДУЦ. Съществуват множество заболявания, които могат да доведат до промяна в съзнанието – инфекции, съдови инциденти, ендокринни и електролитни нарушения, чернодробна и бъбречна недостатъчност, травми, интоксикации [7]. В конкретния случай наличието на предишен епизод на чернодробна дисфункция, отново предизвикан от инфекция, би могло да насочи към групата на метаболитните болести.

Състоянията, които провокират клиничната изява на ДУЦ, са най-често интеркурентни инфекции (както е в представения случай), диетични грешки (гладуване, богата на протеини храна), парентерално хранене, лечение със стероиди или прекомерно физическо натоварване, определени медикаменти, оказващи влияние върху митохондриалната функция [4, 6, 8] – всички фактори, които предизвикват ексцесивен белтъчен катаболизъм. Последният води до претоварване на организма с азотни продукти (амоняк), които не се детоксифицират, тъй като урейният цикъл не функционира адекватно. Обикновено клиничната картина се владее от количествени и качествени нарушения на съзнанието, повръщане, гърчове до кома с мозъчен оток. При нашия пациент промените в съзнанието се предшестват от промени в поведението, интерпретирани като pavor nocturnus и грешки във възпитанието.

Най-манифестните лабораторни маркери на ДУЦ са хиперамониемията и респираторната алкалоза, придружени от вариращи в зависимост от провокиращата причина данни за повишена възпалителна активност, анемия, дехидратация и други.

При всяко дете с неясна причина за умствена недостатъчност, епилепсия, рецидивиращи епизоди на повръщане и/или кома трябва да бъде изследван амоняк в спешен порядък. Освен при ДУЦ, хиперамониемия може да бъде установена още при органични ацидурии, митхондриални болести, левциноза, нарушения в карнитиновия транспорт, сепсис, лечение с определени медикаменти (валпроати, салицилати), чернодробна дисфункция от друг произход [9]. Хиперамониемията при останалите метаболитни болести обикновено не е така изразена както при ДУЦ и често е придружена от метаболитна ацидоза (органични ацидурии), повишен лактат (митохондриални болести), неутропения и тромбоцитопения (метилмалонова и пропионова ацидемия), хипогликемия (органични ацидурии и нарушения в карнитиновия транспорт). Прецизната диференциална диагноза между отделните дефекти на урейния цикъл, предхождаща генетичното потвърждение, се базира на специфичния аминокиселинен профил на всяко от заболяванията [10].

В някои страни от Западна Европа и Северна Америка е въведен неонатален скрининг за орнитинтранскарбамилазния дефицит, който значително улеснява ранната диагностика и предотвратяването на тежките усложнения.

Заключение

При всеки пациент, независимо от неговата възраст, при когото се наблюдават нарушения в съзнанието, без ясна токсична нокса или анатомична причина, трябва да бъде изследван амоняк в спешен порядък. Всяка хиперамониемия, непридружена от белези на тежка чернодробна недостатъчност, трябва да бъде третирана като дефект на урейния цикъл, дори преди потвърждаване на диагнозата с метаболитни тестове. Навременното адекватно лечение намалява значително риска от мозъчен оток и кома с летален изход, както и риска от трайни неврологични увреждания.

Библиография

1. Lanpher, B.C., Gropman, A., Chapman, K.A. et al. Urea cycles disorder overview. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. GeneReviews™. Seattle, WA. University of Washington, Seattle. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/.
2. Kennedy, C.R., Cogswell, J.J. Late onset ornithine carbamoyl transferase deficiency in males [letter]. Arch Dis Child. 1989. 64:638.
3. Batshaw, M.L., Msall, M., Beaudet, A.L., Trojak, J. Risk of illness in heterozygotes for ornithine transcarbamylase deficiency. J Pediatrics. 1986. 108:236-241.
4. Oechsner, M., Steen, C., Stürenburg, H.J., Kohlschütter, A. Hyperammonaemic encephalopathy after initiation of valproate therapy in unrecognised ornithine transcarbamylase deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 64(5):680-2.
5. Pinner, J.R., Freckmann, M.L., Kirk, E.P., Yoshino, M. Female heterozygotes for the hypomorphic R40H mutation can have ornithine transcarbamylase deficiency and present in early adolescence: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 4:361.
6. Kido, J., Kawasaki, T., Mitsubuchi, H. et al. Hyperammonemia crisis following parturition in a female patient with ornithine transcarbamylase deficiency. World J Hepatol. 2017. 9(6):343-348.
7. Santos, , Ratzlaff, R., Meder, J et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency: If at First You Do Not Diagnose, Try and Try Again. Case Reports in Critical Care. vol. 2017. Article ID 8724810.
8. Gascon-Bayarri, J., Campdelacreu, J., Estela, J., Reñé, R. Severe hyperammonemia in late-onset ornithine transcarbamylase deficiency triggered by steroid administration. Case Rep Neurol Med. 2015:453752.
9. Auron, A., Brophy, P.D. Hyperammonemia in review: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Pediatr Nephrol. 27(2):207-22.
10. Rush, E.T., Hartmann, J.E., Skrabal, J.C, Rizzo, WB. Late-onset ornithine transcarbamylase deficiency: An under recognized cause of metabolic encephalopathy. SAGE Open Med Case Rep. 2:2050313X14546348.