Протокол за спешно поведение при средноверижен ацил-КоА-дехидрогеназен дефицит

Д. Авджиева

Отделение по клинична генетика,

СБАЛДБ „Проф. Иван Митев”, МУ – София

Средноверижният ацил-КоА-дехидрогеназен дефицит (MCADD – Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency) e най-честият наследствен дефект в обмяната на висшите мастни киселини. Ензимът средноверижна ацил-КоА-дехидрогеназа участва в първото стъпало в митохондриалното β-окисление на висшите мастни киселини със средна верига (С8-С12), доставящ субстрат („гориво”) за чернодробната кетогетеза, която е най-големият източник на енергия, при изчерпан гликоген след продължително гладуване или повишени енергийни нужди [1]. Честотата на заболяването е от 1 на 8000 до 1 на 25 000 новородени, като при българската ромска популация тя е една от най-високите в Европа [2, 3]. Първите прояви на заболяването най-често са между 3- и 24- месечна възраст. При типично клинично протичане, видимо здравото до този момент дете проявява хипо-/акетотична хипогликемия, сънливост, безапетитие, гадене, повръщане, раздразнителност и/или гърчове, провокирани от дълго гладуване или катаболен стрес по време на инфекция [4]. Хепатомегалия и чернодробна дисфункция се проявяват само по време на декомпенсация. Промените в съзнанието могат да прогресират много бързо и само 1-2 часа след първите симптоми детето да изпадне в кома. MCADD е една от метаболитните болести, предизвикваща синдрома на внезапна детска смърт [5]. Смъртността по време на остра декомпенсация, преди да е поставена диагнозата, е 13-43%. При дете с повтарящи се епизоди на синдрома на Рей на първо място трябва да бъде изключена MCADD. Пациентите са асимптомни  между епизодите на декомпенсация, но оцелелите при метаболитна криза могат да имат остатъчна неврологична симптоматика – умствена недостатъчност, гърчове, поведенчески нарушения.

Диагнозата се поставя чрез метаболитни изследвания – наличие на абнормен ацилкарнитинов профил (повишени С6, С8, С10 карнитини и С8/С10 съотношение) и повишени средноверижни дикарбоксилови киселини (C6>C8>C10) в урина при несъответно ниски кетони.

При пациент с установен MCADD се проследява нивото на карнитина. Поради рисковете, свързани с това заболяване, в много страни то е включено в масов неонатален скриниг [6]. Диагнозата може да бъде потвърдена и чрез ензимен и ДНК анализ. В 80% от случаите се открива c.985A>G мутация в ACADM гена. При новодиагностициран пациент задължително се изследват и сибсите, тъй като 50% от хомозиготните носители са асимптомни, но при наличие на провокиращ фактор могат да се разгърнат всички клинични прояви и усложнения на заболяването [7].

Пациентите с MCADD трябва да бъдат поставени на богата на въглехидрати диета, с ограничен прием на мазнини. Трябва да се избягват периоди на продължително гладуване – по-дълги от 4 часа до 4-месечна възраст, 6 часа до 4-8-месечна възраст, 8 часа до първата година, 10 часа до втората година и не повече от 12 часа след тази възраст [8]. Задължителна е закуската преди вечерния сън. Оптимален вариант е съставянето на индивидуална диета чрез проследяване на сутрешните кръвни захари (КЗ). Абсолютно противопоказани са храни и суплементи, съдържащи средноверижни триглицериди (MCT), както и инфузии с липидни емулсии (Интралипид). Трябва да бъде избягвано приложението на салицилати, кортикостероиди, пропофол и епинефрин. По преценка на лекуващия екип може да де провежда суплементация с Л-карнитин 50 мг/кг/дневно, разделен на 3-4 приема.

Пациентите с MCADD имат висок риск от декомпенсация при инфекция, протичаща с фебрилитет, повръщане или диария, при намален прием на храна и течности, при продължителен период на гладуване, при спадане на теглото с над 10%, при травма или хирургична интервенция.

Първите симптоми на метаболитна декомпенсация, изискващи спешна терапия, могат да бъдат сънливост, летаргия, безапетитие, повръщане, гърчове, профузно изпотяване, промени в поведението. Родителите на дете с известна метаболитна болест, познават добре ранните симптоми на декомпенсация и техните притеснения обичайно са оправдани. В спешен порядък трябва да бъдат направени следните изследвания:

• ПКК;
• КАС;
• Биохимия: КЗ, амоняк, лактат, трансаминази, CRP, електролити, билирубин, урея, креатинин, пикочна киселина;
• Урина – кетони;
• Показатели на хемостазата;
• По възможност – метаболитен профил (ацилкарнитини, общ и свободен карнитин).

Стойностите на кръвната захар невинаги са показателни за тежестта на декомпенсация. Въпреки че хипогликемията е характерна за метаболитните кризи при MCADD, понякога тя е късен симптом.

Повишените трансаминази и хиперамониемията дори при нормогликемия са показание за хоспитализация и спешно лечение [9]:

• Веднага след вземането на кръв за лабораторни изследвания, без да се изчакват резултатите, се включва 10% разтвор на глюкоза (никога чист физиологичен серум или по-нисък процент глюкозен разтвор!);
• При КЗ под 3.5 ммол/л – болус 25% разтвор на глюкоза 2 мл/кг, след това 10% разтвор на глюкоза 10-12 мг/кг/мин. до достигане на стойности на КЗ над 5 ммол/л;
• При нормална КЗ – 25% разтвор на глюкоза 1 мл/кг или 10% разтвор на глюкоза 2 мл/кг, след това 10% разтвор на глюкоза 7-8 мг/кг/мин.;
• Включване на инфузия с 0.9% разтвор на натриев хлорид в доза 10 мл/кг, освен в случаите с лоша периферна циркулация и пациенти с клиниката на шок. При последния случай се влива болус от 20 мл/кг физиологичен разтвор, непосредствено след приложението на глюкоза. В случай, че изявите на шок персистират, болусът се повтаря;
• При наличие на метаболитна ацидоза (рН <7.2 и НСО3 <16 mEq/l) се прави незабавна корекция с венозно приложение на 1 мЕкв/кг натриев хидрогенкарбонат. Изчакването да се възстанови киселинно-алкалния баланс след нормализиране на другите биохимични/клинични параметри може да има фатални последствия;
• КЗ и КАС се контролират регулярно – на всеки 4 часа през острата фаза. КЗ трябва да се поддържа между 4 и 8 ммол/л. Хипергликемиите трябва да се избягват поради риск от лактатна ацидоза. При необходимост се намалява скоростта на глюкозната инфузия или се прилага инсулин;
• Л-карнитин – 40-50 мг/кг (бавно, венозно, за 2-5 мин.), след това се продължава с дневната доза, разделена на 4 приема. При въвеждане на по-високи дози (100 мг/кг) за кратък период съществува риск от аритмия. При липса на Л-карнитин за венозно приложение по възможност се прилага перорално, като дневната доза се удвоява;
• Корекция на електролитните нарушения – към инфузията се добавя калий при наличие на диуреза и липса на хиперкалиемия;
• Агресивно лечение при наличие на подлежаща инфекция, за да се минимизират катаболните процеси;
• Инфузионното лечение продължава до стабилизиране на КЗ и възстановяване на обичайния прием на храни и течности перорално.

Библиография:

1. Matern, D. Acylcarnitines. In: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C eds. Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases.Heidelberg, Gemany. Springer Verlag. 2014. 775-84.
2. Feuchtbaum, L., Carter, J., Dowray, S. et al. Birth prevalence of disorders detectable through newborn screening by race/ethnicity. Genet Med.  14:937-45.
3. Tanaka, K., Gregersen, N., Ribes, A. et al. A survey of the newborn populations in Belgium, Germany, Poland, Czech Republic, Hungary, Bulgaria, Spain, Turkey, and Japan for the G985 variant allele with haplotype analysis at the medium chain Acyl-CoA dehydrogenase gene locus: clinical and evolutionary consideration. Pediatr Res.  41:201-9.
4. Angelini, C., Federico, A., Reichmann, H. et al. Task force guidelines handbook: EFNS guidelines on diagnosis and management of fatty acid mitochondrial disorders. European journal of neurology: the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2006. 13(9):923‐
5. Lovera, C., Porta, F., Caciotti, A. et al. Sudden unexpected infant death (SUDI) in a newborn due to medium chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency with an unusual severe genotype. Ital J Pediatr.  38:59.
6. Lindner, M., Hoffmann, G.F., Matern, D. Newborn screening for disorders of fatty-acid oxidation: experience and recommendations from an expert meeting. J Inherit Metab Dis.  33:521-6.
7. Duran, M., Hofkamp, M., Rhead, W.J. et al. Sudden child death and ‘healthy’ affected family members with medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. 1986. 78:1052-7.
8. Derks, T.G., Van Spronsen, F.J., Rake, J.P. et al. Safe and unsafe duration of fasting for children with MCAD deficiency. Eur J Pediatr.  166:5-11.
9. Spiekerkoetter, U., Bastin, J., Gillingham, M. et al. Current issues regarding treatment of mitochondrial fatty acid oxidation disorders. Journal of inherited metabolic disease. 2010. 33(5):555‐