Алергенна имунотерапия в клиничната практика

Н. Българанов, Ст. Елкина, Н. Кръстева, Л. Николов, Кр. Йотова

Катедра по детски болести, МУ – Плевен

Алергенната имунотерапия (АИТ) е метод на лечение, при който организмът се поставя в дозиран и контролиран контакт със специфичен алерген. Целта е промяна на имунния отговор (ИО) и индуциране на имунен толеранс към този алерген. Методът е въведен преди повече от 100 години (Leonard Noon, 1911 г.) и представлява единственото етиологично лечение на алергичните болести, което модифицира клиничния им ход. Въпреки това се счита, че мястото на АИТ в комплексната терапия на алергичните заболявания е недооценено и се използва относително рядко, което се свързва с:

• недостатъчни познания от страна както на медицинските специалисти, така и на пациентите по отношение ефикасността на метода;
• недостатъчни познания по отношение на безопасността;
• различия между различните национални здравни системи по отношение на индикациите за приложението му, използваните протоколи и алергенни ваксини, реимбурсацията на лечението.

За разрешаването на посочените проблеми през 2016 г. под егидата на EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology), AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma&Immunology), ACAAI (American College of Allergy, Asthma and Immunology) и WAO (World Allergy Organization) е приет международен консенсус за АИТ – International Consensus On Allergy Immunotherapy (ICON). В двете части на този документ водещите организации в областта на алергологията дават препоръки и  индикации за използването на АИТ, разкриват механизмите за постигането на имунен толеранс, ефективността на метода и профила му на безопасност. Освен това се посочват характеристиките на прилаганите на съвременния етап алергенни ваксини и перспективите за развитието им [1, 2].

Механизъм на действие

Ефективно провежданата АИТ активира комплексни механизми, засягащи различни фази и елементи на ИО. В първите часове след началото на терапията, десенсибилизацията е резултат на потискане на дегранулацията на мастоцитите и базофилите, независимо от това, че се установяват повишени нива на алерген-специфичен  IgE. Това се свързва с повишена експресия тип 2 хистаминови рецептори, които имат супресиращ ефект върху високоафинитетната IgE-рецепторно индуцирана активация на клетките и последващото освобождаване на медиатори от тях [3, 4]. В следващите дни се установява пролиферация на Т- и В-клетъчни линии с регулаторни функции (Treg и Breg-клетки), които имат цитокинен профил, характерен за Th1 имунния отговор – IL-10, TGF-beta, IFN-γ. В резултат се потиска пролиферацията на Th2 клетъчните клонове, продуциращи цитокините IL-4, IL-13 (амплифициращи синтеза на IgE) и IL-5 (стимулиращ еозинофилното възпаление). Едновременно върху повърхността на Treg се експресират цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген 4 (CTL-4) и протеин на програмираната апоптоза (PD-1), които директно и индиректно предизвикват супресия на клетките на алергичното възпаление [5, 6]. След приблизително 3 месеца от началото на АИТ се установява превключване на синтеза на плазматичните клетки от алерген-специфични IgЕ антитела на блокиращи антитела от субкласове IgG4 и IgG1, чиито концентрации се  повишават от 10 до 100 пъти [7]. В резултат на посочените механизми се постига пренастройване на типичния за пациентите с атопия Th2 ИО към Th1.

Алергенни ваксини и начини на приложението им

Използваните при АИТ алергенни ваксини са стандартизирани и лицензирани препарати, преминали преди въвеждането им в клиничната практика всички фази на клинично проучване, през които преминават и останалите лекарствени средства. При алергични заболявания на дихателната система най-често АИТ се провежда при доказана сенсибилизация към полени и микрокърлежи на домашния прах, значително по-рядко при пациенти, сенсибилизирани към епидермални животински алергени и някои плесени.

Изборът на алергенна ваксина се прави на базата на резултатите, получени при провеждане на кожно-алергични проби и/или изследване нивото на алерген-специфичните IgE в серума. Съобразява се задължително и с данните, получени от анамнезата, доказващи наличието на етиопатогенетична връзка между доказания алерген и клиничните прояви на заболяването.

Въпреки че съвременните пациенти са полисенсибилизирани (60-80%, като процентът се увеличава с възрастта), АИТ често се провежда с ваксини, които съдържат само един алергенен екстракт, за който се счита, че има най-голямо клинично значение. В други случаи се налага паралелното използване на монопрепарати, поставяни в различно време и място, или назначение на комбинирани ваксини, в състава на които са включени два или повече алергенни екстракта [8, 9].

В зависимост от начина на приложение се различават субкутанна (SCIT) и сублингвална (SLIT) АИТ. Курсът на лечение включва 2 фази:

• фаза на изграждане (начална), в която се прилагат постепенно повишаващи се дози от алергена;
• поддържаща фаза, в която се прилага достигнатата терапевтична доза.

При SCIT фазата на изграждане е с продължителност средно 3 месеца, през които всяка седмица се поставят 1-3 подкожни инжекции, последвана от поддържаща терапия от 1 апликация месечно.

SCIT се провежда задължително в медицинско заведение от персонал, който има необходимата подготовка да разпознава появилите се нежелани системни странични реакции и набор от медикаменти за терапевтичното им повлияване. Наблюдението на пациентите след поставянето на подкожната инжекция продължава мининмум 30 минути.

При SLIT фазата на изграждане е значително по-кратка (7-9 дни), а във фазата на поддържане сублингвалните дози се поставят ежедневно в домашна обстановка.

АИТ е с продължителност 3-5 години, като се препоръчва при пациенти на възраст над 5 години. През последните две десетилетия, особено в детска възраст, все по-често се използва SLIT, която е с доказано добър профил на безопасност и ефективност и при деца над 3-годишна възраст [1].

Индикации за приложение на АИТ

При пациенти с интермитентен и персистиращ алергичен ринит ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) препоръчва използването на АИТ в случаите на умерено тежки и тежки форми на заболяването, особено при тези, при които стандартната терапия е с недостатъчна ефективност [10]. Редица мултицентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания доказват, че приложението на АИТ повлиява благоприятно клиничните симптоми на заболяването и редуцира нуждата от използването на симптоматични лекарствени средства, в резултат на което се подобрява значително качеството на живот [11, 12]. Успоредно с това се отбелязва по-рядко развитие на сенсибилиация към нови алергени и прогресиране на алергичния ринит към астма. Комплексната терапия има предимства и от фармакоикономическа гледна точка. В зависимост от вида на сенсибилизацията трайна ремисия се постига при 60-90% от пациентите, което е доказано 7 години след преустановяване на АИТ (при 3-годишен курс на лечение) и 8 години (при 4-годишен курс) [13, 14].

При алергична астма EAACI препоръчва използването на АИТ в случаите на лека и умерено тежка форма на заболяването, чрез което се постига по-рядко развитие на екзацербации, редуциране на дозата на използваните инхалаторни кортикостероиди за постигане на контрол, понижаване на алергенспецифичната хиперреактивност на дихателните пътища [15].

GINA 2017 (Global Initiative for Asthma, 2017) препоръчва включването на SLIT при пациенти на възраст над 12 години с астма и алергичен ринит, сенсибилизирани към микрокърлежи на домашния прах, с екзацербации на астмата независимо от прилаганите от ниски до високи дози кортикостероиди, при FEO1 над 70% от предвидения [16].

Проучванията върху ефективността на АИТ при пациенти с атопичен дерматит и сенсибилизация към аероалергени са противоречиви. В същото време при болни с астма и/или алергичен ринит коморбидността с атопичен дерматит не е противопоказание за провеждане на терапията [17].

Опитите за използване на АИТ при хранителна алергия засега са неубедителни по отношение на ефекта, като по-често се развиват и тежки нежелани странични реакции [18].

Противопоказания за провеждане на АИТ и нежелани странични реакции

Противопоказание за провеждане на АИТ е наличието на автоимунни, имунодефицитни и активни малигнени заболявания, неконтролирана и обострена астма, провеждане на лечение с бета-блокери, АСЕ-инхибитори и имуносупресори. При развитието на тежка, анафилактична реакция по време на терапията е необходимо преустановяването ѝ. Бременността е контраиндикация за начална, но не и за поддържаща АИТ.

Нежеланите странични реакции при АИТ се класифицират като локални и системни. Леките локални реакции са относително чести и засягат до 82% от пациентите със SСIT (еритем, пруритус и оток на мястото на апликацията). Локалните реакции при SLIT (лек орофарингеален пруритус и оток) се отбелязват в до 75% от пациентите, като се развиват най-често през първите дни от началото на терапията и изчезват до няколко седмици без допълнително приложение на медикаментозни средства [19, 20].

Появата на локални странични реакции както при SСIT, така и при SLIT, не е прогностичен критерий за евентуално развитие на системни [21]. Нежелани системни реакции при SСIT се отбелязват при 2-5% от пациентите (1 случай на 1000 подкожно аплицирани дози). В мащабно 4-годишно проучване върху безопасността на АИТ, включващо 23.3 милиона посещения в медицински центрове за субкутанно приложение на алергенни ваксини, в 97% от случаите нежеланите реакции са класифицирани като леки и умерено тежки, като само в 1 на 1 000 000 апликации е отбелязана тежка системна реакция [22].

Рискови фактори за развитието на тежки системни реакции при SСIT са приложението на ваксините при неконтролирана и обострена астма, доказана висока степен на сенсибилизация, назначение на терапия и започването ѝ по време на поленов сезон, съкратена продължителност на фазата на изграждане [23].

В сравнение със SСIT, при SLIT системните реакции са значително по-редки (при 0.056% от пациентите; 1.4/100 000 дози), като на практика не се регистрират тежки, животозастрашаващи състояния [24].

В заключение

АИТ е ефективен метод за лечение на някои алергични заболявания, характеризиращ се с добър профил на безопасност. Включването му в комплексната терапия на пациентите с алергичен ринит и астма позволява по-добър контрол върху клиничните симптоми и подобряване на качеството на живот. Едновременно с това се понижава вероятността от развитие на нови сенсибилизации и прогресиране на заболяването. АИТ допринася за постигане на трайна ремисия.

Библиография:

1. Jutel,, Agache, I., Bonini, S. et al. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy (AIT). J Allergy Clin Immunol. 2015. 136(3):556-68.
2. Jutel,, Agache, I., Bonini, S. et al. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy (AIT) II: Mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics. J Allergy Clin Immunol. 2016. 137(2):358-68.
3. Ferstl R., Frei, R., Schiavi, et al. Histamine receptor 2 is a key influence in immune responses to intestinal histamine-secreting microbes. J Allergy Clin Immunol. 2014. 134:744-46.e3
4. Shamji,, Layhadi, JA., Scadding, GW. et al. Basophil expression of diamine oxidase: A novel biomarker of allergen immunotherapy response. J Allergy Clin Immunol. 2015. 135:913-21.e9.
5. Müller,, Juliet, M., Reimers, A. et al. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol. 2005. 116:608-13.
6. Mobs,, Ipsen, H., Mayer, L. et al. Birch pollen immunotherapy results in long-term loss of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol. 2012. 130:1108-16.e6.
7. Jutel M., Jaeger, L., Suck, et al. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol. 2005. 116:608-13.
8. Migueres,, Fontaine, J.F., Haddad, T. et al. Characteristics of patients with respiratory allergy in France and factors influencing immunotherapy prescription: a prospec-tive observational study (REALIS). Int J Immunopathol Pharmacol. 2011. 24(2):387-400.
9. Demoly,, Passalacqua, G., Pfaar, O. et al. Management of the polyallergic patient with allergy immunotherapy: a practice-based approach Allergy Asthma Clin Immunol. 2016. 12(2):1-13.
10. Brozek,, Bousquet, J., Agache, I. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines – 2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017. 140(4):950-58.
11. Burks,, Calderon, M.A., Casale, T. et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol. 2013. 131:1288-96.e3.
12. Canonica, G., Cox, L., Pawankar, R. et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014. 7:6.
13. Durham, S.R., Walker, S., Varga, E.M. et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999. 341:468-75.
14. Des Roches, A., Paradis, L., Knani, J. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. V. Duration of the efficacy of immunotherapy after its cessation. Allergy. 1996. 51:430-3.
15. EAACI Guideline on Allergen Immunotherapy – allergic asthma V 4.0/04 June 2017 http://www.eaaci.org/documents/AIT/Allergic_asthma_AIT_03_06_17.pdf
16. GINA 2017 – Global Strategy for Asthma management and prevention – updated 2017. https://www.scribd.com/document/341790684/GINA-2017-pdf
17. Darsow, Allergen-specific immunotherapy for atopic eczema: updated. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012. 12:665-69.
18. Muraro, A, Werfel, T., Hoffmann-Sommergruber, et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014. 69:1008-25.
19. Cox, L., Nelson, H., Lockey, et al: Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011. 127:S1-55.
20. Makatsori, M., Scadding, G.W., Lombardo, C. et al. Dropouts in sublingual allergen immunotherapy trials – a systematic review. Allergy. 2014. 69:571-80.
21. Roy, S.R., Sigmon, J.R., Olivier, J. еt Increased frequency of large local reactions among systemic reactors during subcutaneous allergen immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007. 99:82-86.
22. Epstein, T.G., Liss, G.M., Murphy-Berendts, K. AAAAI/ACAAI Surveillance Study of Subcutaneous Immunotherapy, Years 2008-2012: An Update on Fatal and Nonfatal Systemic Allergic Reactions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. 2:161-7 e163.
23. Tinkelman, D.G., Cole, W.Q., Tunno, Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. J Allergy Clin Immunol. 1995. 95:8-14.
24. Cox, L.S., Linnemann, D.L., Nolte, H. et al. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. J Allergy Clin Immunol. 2006. 117:1021-1035.