Нискостепенни глионевронални тумори при деца: хирургията е единствен метод за лечение на медикаментозно-резистентните епилептични пристъпи

П. Димова¹, К. Габровски¹, М. Пенков², Ю. Тодоров², С. Сираков², Й. Миленова¹, Кр. Минкин¹

¹Център по функционална и епилептична хирургия, Клиника по неврохирургия,  УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, София; ²Отделение по образна диагностика, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, София

Абстракт

Въведение и цел: Нискостепенните тумори, свързани с епилепсия (low-grade epilepsy-associated tumors, LEATs), обикновено причиняват фокални епилептични пристъпи, които са медикаментозно-резистентни и изискват епилептична хирургия. В това проучване анализираме ефективността на хирургичната интервенция и ролята на прехирургичната диагностика при деца с LEATs.

Методи: Ретроспективно са проучени 21 деца, оперирани в Центъра по епилептична хирургия за 10-годишен период (2008-2017 г.). Анализирани са демографските характеристики, видът и локализацията на LEAT, видът на пристъпите, наличието на медикаментозна резистентност, хистопатологичната диагноза, изходът от операцията, усложненията и наличието на туморен рецидив.

Резултати: След 1 до 10 години от операцията 19 деца (90.5%) са били без пристъпи. Пълно спиране на антиконвулсантите е постигнато при 14 деца (2/3 от оперираните). Реоперация е проведена при 3 деца с мезио-темпорални LEATs – в един случай поради непълен контрол на епилепсията; в другите 2 случая – поради туморен рецидив.  В два случая с късен рецидив на пристъпите се касае за дългогодишна епилепсия и по-широка епилептогенна зона поради перитуморна фокална кортикална дисплазия. Наличието на генерализирани пристъпи и разширената прехирургична диагностика не са предиктори за успеха на хирургичната интервенция.

Заключение: Нашите резултати потвърждават схващането, че при деца с LEATs като причина за фокални епилептични пристъпи ранната и тотална лезионектомия без задължителна подробна прехирургична диагностика е достатъчна за дългосрочен контрол на епилепсията. Инвазивна диагностика се налага в редки случаи с LEAT в близост до  функционална област. Ранната хирургична интервенция е оправдана и поради наличието на, макар и нисък шанс, за туморен рецидив.

Ключови думи: AEМ = антиепилептична медикация; DNET = дизембриопластичен невроепителен тумор; EEГ = електроенцефалография; FCD = фокална кортикална дисплазия; GG = ганглиоглиом; LEAT = нискостепенни тумори, свързани с епилепсия; МРТ = магнитно-резонансна томография; епилептична хирургия.

Low-grade glioneuronal tumors in childhood: surgery is the only treatment for the drug-resistant epileptic seizures

Petia Dimova¹, Kaloyan Gbrovski¹, Marin Penkov², Yuri Todorov², Stanimir Sirakov², Yoana Milenova¹, Krasimir Minkin¹

¹Functional and epilepsy surgery center, Department of Neurosurgery, St. Ivan Rilski University Hospital, Sofia

²Department of imaging diagnostics, St. Ivan Rilski University Hospital, Sofia

Introduction and aim: Low-grade epilepsy-associated tumors (LEATs) usually cause focal epileptic seizures, which tend to be drug-resistant and require epileptic surgery. In this study, we analyze the efficacy of the surgical intervention and the role of presurgical diagnostics in children with LEATs.

Methods: We performed a retrospective analysis of 21 children operated for LEATs with epilepsy at the Center for Epilepsy Surgery during a 10-year period (2008-2017). We analyzed the demographic characteristics, the histopathological type and localization of LEAT, the seizure type and presence of drug-resistance, the surgery outcome, complications and rate of tumor recurrence.

Results: After one to 10 years of post-surgery follow-up 19 children (90.5%) were seizure-free. Full antiepileptic drug withdrawal was achieved in 14 children (2/3 of the operated patients). Reoperation was performed in 3 children with mesio-temporal LEATs – in one case for incomplete seizure control; in the other 2 cases – for tumor progression.  In 2 cases with late seizure recurrence the epilepsy was long-lasting and the epileptogenic zone encompassed a peritumoral focal cortical dysplasia. The presence of generalized seizures and the extensive presurgical diagnostics were not predicting the outcome of the surgical intervention.

Conclusion: Our results confirm the view that in children with LEATs causing focal epileptic seizures the early and complete lesionectomy, even without mandatory and extensive presurgical diagnostics, is enough to achieve long-term control of epileptic seizures. Invasive EEG is required in rare cases with LEAT close to a functional brain area. Early surgical intervention is warranted also because of the (generally low) risk for tumor recurrence.

Key words: AEDs = antiepileptic drugs; DNET = dysembrioplastic neuroepithelial tumor; EEG = electroencephalography; FCD = focal cortical dysplasia; GG = ganglioglioma; LEAT = low-grade epilepsy-associated tumors; МRI = magnetic resonance imaging; epilepsy surgery

 

Нискостепенните невроепителни тумори, свързани с епилепсия (low grade epilepsy associated tumors, LEATs), са различни доброкачествени и обикновено бавнорастящи неоплазми с невронален, глиален или смесен произход, които причиняват епилепсия [1-3]. Въпреки че представляват само малък дял от всички мозъчни тумори (2-5%) и от всички деца с епилепсия (1-3%), LEATs са втората по честота етиология при епилептичната хирургия при деца след фокалните кортикални дисплазии, тъй като обикновено се манифестират с медикаментозно-резистентни фокални епилептични пристъпи в детска и млада възраст [4-7]. Добре известно е, че те се повлияват отлично от хирургично лечение, особено при глионевроналните подвидове LEATs [8-22]. Поради това се приема, че своевременната хирургична интервенция, независимо от наличието или не на фармакорезистентност, която е насочена и към оптимизиране на епилептологичния, невропсихологичния и онкологичен изход, трябва да бъде средство на избор при пациентите с LEAT [2, 10, 12, 17, 18, 22]. За съжаление, у нас все още насочването за епилептична хирургия, базирано на правилна преценка за прогнозата на епилепсията, установяването на LEAT чрез магнитно-резинонсна томография (МРТ) и корелацията със съответната електроенцефалографска (ЕЕГ) находка, не е рутинно поведение.

 

Материали и методи

Представяме серия от 21 деца, лекувани оперативно в рамките на 10-годишен период (2008-2017 г.) с фокални, преобладаващо рефрактерни епилептични пристъпи поради LEATs. Тези пациенти са подбрани сред 42 пациенти с LEATs, оперирани през този период, сред които установяваме начало на епилепсията в детска и юношеска възраст (0≤18 год.) при 35 от общия брой (35/42, 83%). В тази група от 35 пациенти, 16 са били деца на възраст до 10 год. (46%), а останалите 19 (54%) са били юноши между 11 и 18 год. – при началото на епилептичните пристъпи. При всички деца е била извършена прехирургична оценка, включваща клиничен преглед, стандартна ЕЕГ и МРТ на главен мозък (1.5T). Някои от пациентите, насочени към Центъра по епилептична хирургия, след консултация с епилептолог са осъществили и продължително (2-5 дни)  видео-ЕЕГ мониториране (ВЕЕГ), а в отделни случаи – и позитронно-емисионна томография на мозъка.

Всички случаи са диагностицирани хистологично съгласно класификационните системи на СЗО за туморите на централната нервна система [1, 3].

Ефектът върху епилептичните пристъпи е бил оценен при проследяване с контролни прегледи от неврохирург и/или невролог (епилептолог) в амбулаторни условия, като бе потвърден и чрез телефонен контакт. Изходът от епилептичната хирургия е определен съгласно класификацията на ILAE [23]. Проследяването на пациентите е от една до 10 години след операцията; с еднократно проведена МРТ 2 месеца след интервенцията и стандартни ЕЕГ 2, 6 и 12 месеца след нея, а след първата година – според състоянието или два пъти годишно.

 

Резултати

В проучената серия много изразено е доминирането на мъжкия пол – съотношение момчета – момичета е 17:4. Пациентите са били на възраст 1-18 год. (средно 6.5 год.) при началото на епилепсията, съответно 3-18 год. (средно 11.5 год.) към момента на оперативната интервенция.

Най-честата хистологична диагноза е дизембриопластичен невроепителен тумор (DNET, n=10), следван от ганглиоглиом (GG, n=9), а в по един случай са установени, съответно, инфантилен дезмопластичен астроцитом и плеоморфен ксантоастроцитом. В по един случай DNET или GG, съответно, са били с хистологично доказана придружаваща перитуморна фокална кортикална дисплазия (FCD). Локализацията на тумора е била вдясно при 13 деца и вляво при 8 деца. Най-често е бил засегнат темпоралният дял (n=13), следван от фронталният (n=5), париеталният дял (n=1) и граничната темпоро-парието-окципитална област (n=1).

Епилептичните пристъпи са били само фокални (комплексни или прости, n=14) или фокални и вторично-генерализирани тонично-клонични (ВГТК, n=7). При един пациент епилепсията започва в кърмаческа възраст (6 мес.) с епилептични спазми и развитие на синдром на West, след което персистират комплексни фокални и ВГТК пристъпи на фона на интелектуален дефицит.

Повечето пациенти (n=17, 81%) са били медикаментозно-резистентни според критериите на Световната лига за борба с епилепсията, т.е. лечението с два антиепилептични медикамента (АЕМ) – самостоятелно или в комбинация, не е довело до преустановяване на пристъпите [24]. Към момента на хирургичната интервенция 12 деца са били лекувани с един АЕМ, 7 деца – с два АЕМ, а 2 деца са били на тройна антиконвулсантна комбинация. Най-често използвани са били Валпроат (n=11), Карбамазепин (n=9), Окскарбазепин (n=5), Леветирацетам (n=3); Топирамат и Фенитоин са били приложени при един пациент.

Почти равен брой пациенти са били оперирани след уточняване на пристъпите посредством ВЕЕГ или само след проведена стандартна ЕЕГ (съответно 11 спрямо 10). ВЕЕГ е проведена при данни за непълна корелация между семиологичните характеристики на пристъпите, локализацията и размера на установения LEAT, и/или данни за двустранни и асинхронни огнищни епилептиформени промени, вкл. контралатерално на лезията.

Въпреки че проучваната серия деца са оперирани почти 15 год. след въвеждането на МРТ в България, тя е била проведена късно – от 2 мес. до 5 год. (средно 3.5 год.) след началото на епилептичните пристъпи. Дори и при пациенти, изследвани с МРТ без значително отлагане, насочването за прехирургична диагностика и/или неврохирургична консултация е извършено 2 мес. до 6 год. (средно 4 год.) след началото на фокалните епилептични пристъпи, съответно средно 3.5 год. след установяването на тяхната рефрактерност към АЕМ.

При 2 деца е проведена интраоперативна електрокортикография, тъй като туморът е бил разположен близо до функционално важна мозъчна област – зоната на Вернике (в горния темпорален гирус вляво) при единия и близо до първичната сензорна област (постцентрален гирус, S1 вдясно) при втория пациент.

Повечето деца са били без пристъпи след извършването на оперативната интервенция – видимо тотална резекция на LEAT: 19 деца са напълно излекувани (90.5% Клас 1 по ILAE), а само 2 деца са продължили да получават много по-редки, 1-3 пристъпа годишно (9.5% Клас 3 по ILAE). Рецидив на пристъпи при тези двама пациенти е настъпил, съответно, 4 и 12 месеца след хирургията.

При повечето от децата с пълно преустановяване на пристъпите е била спряна и терапията с АЕМ (14 от 19 деца, 74%), което е било извършено постепенно и обикновено след 6-12 месеца от оперативната интервенция.

Три деца са реоперирани 1 или 2 години след първата операция. При едно дете е разширена резекцията поради непълно повлияване на пристъпите след първата година, като втората хистологична диагноза на отстранената перитуморна тъкан е FCD IIB. Другите 2 деца са реоперирани поради рецидив на неоплазма извън туморното ложе на оперирания GG, с поставена хистологична диагноза олигоастроцитом ІІ ст. по СЗО. Тези 2 деца са били без епилептични пристъпи още след първата интервенция.

Единственото хирургично усложнение в нашата серия е наблюдавано при детето с реоперация поради рецидив на пристъпи следствие на резидуална FCD около мезио-темпорален DNET. Поради развитие на вътрешна хидроцефалия е поставена вентрикуло-перитонеална ликворо-дренираща анастомоза.

По-долу са представени МРТ образи на GG и DNET, както и интериктална и иктална ЕЕГ находка при 18-годишен пациент с DNET вляво темпорално, протичащ с ежедневни комплексни фокални пристъпи с нарушение на речта и неповлияване от 3 АЕМ в рамките на около 1 година (фиг. 1-4).

Фигура 1. Пациент на 18 год., с 2-годишна давност на чести десностранни фокални тонични и 2 ГТК пристъпа; монотерапия с ОХС след неуспех с VPA. А и Б): Коронарни Т2- и FLAIR МРТ-образи на хистологично доказан GG в областта на среден фронтален гирус. В): Постоперативно: тотална лезионектомия; проследяване 6 год., Клас 1 по ILAE; без АЕМ терапия от 2-рата година след операцията.

Фигура 2. Аксиални Т2-МРТ образи на 18-годишен пациент с 2-годишна давност на комплексни фокални пристъпи с лимбична аура и блокиране на речта, с честота до 3-4 дневно. А) Предоперативно: LEAT вляво мезио-темпорално; Б) Постоперативно: Лезионектомия и полектомия вляво темпорално; хистологично доказан DNET.

Фигура 3. ЕЕГ на пациента, представен на Фиг. 2. Терапия с Топирамат и Леветирацетам след липса на ефект от Валпроат. Разширен електроден монтаж 10-20, с допълнителни предно- и задно-темпорални електроди. При сънливост се установява почти непрекъсната бавновълнова ритмична активност с примесени епилептиформени патерни вляво темпорално, с градиент F7>T1>T3 (предно – >средно темпорално).

Фигура 4. ЕЕГ по време на пристъп на същия пациент, демонстриращ изява на тета-ритмика в същата област: вляво темпорално, с начало F7-T1-T3 (предно-средно темпорално) и разпространение назад до Т5. Пропагацията на икталната активност обяснява аурата,  началната семиология и последващото нарушение на речта, поради което се прецени, че лезионектомия и перилезионектомия (фиг. 2Б) би довела до пълен контрол на пристъпите. Клас 1 по ILAE при проследяване над 2 год.; монотерапия с LEV.

Обсъждане

Резултатите от нашия ретроспективен анализ на 21 деца с хирургично лечение на фокална епилепсия поради LEATs показват над 90% пълен контрол на епилептичните пристъпи и са в синхрон с публикациите до момента [8-10, 12-22]. Потвърждават се и данните за доминиращо начало на епилепсията в детска и юношеска възраст [1, 2, 4, 7, 10, 11, 12, 17, 20].

Вече безспорно е установено, че единственият фактор, свързан с този висок процент, е възрастта при извършването на операцията, като при децата пълен контрол на пристъпите се постига значимо по-често, отколкото при възрастните пациенти с LEATs и дългогодишна епилепсия [9-12]. Този фактор е независим от други проучвани вариабилни (вкл. медикаментозната резистентност) според резултатите от мета-анализ на потенциалните прогностични фактори при 910 пациенти с туморно-свързана епилепсия [8]. Следователно, до момента всички публикувани данни насочват към извода, че хирургията трябва да бъде ранен терапевтичен подход при пациентите с LEATs и епилепсия, която е най-честата клинична манифестация на тези тумори [8-13, 17-19].

Туморен рецидив с прогресия, налагащ реоперация, установяваме при 2 от 21 деца (9.5%), което е по-ниска стойност в сравнение с някои проучвания – над 17% в серията на Aronica et al. [2]. Потвърждава се, че такъв ход е по-често наблюдаван при GG (нашите двама пациенти, 8/10 случая в посочената публикация) и е важна допълнителна индикация за ранната оперативна интервенция при деца с LEATs [2, 12, 13].

Налице са проучвания върху значението на „класическата“ прехирургична диагностика (особено ролята на продължителното ВЕЕГ) за постхирургичния изход [10]. Данните показват, че пациентите с епилепсия, насочени рано за операция, имат същия висок процент на успеваемост и свобода от пристъпи, както тези, които за изследвани подробно. Безспорно е, че децата и младите пациенти са с малка продължителност на епилепсията и тя все още е чувствителна към АЕМ, поради което при пълно отстраняване на епилептогенната тъкан на LEAT те имат значителен шанс за пълен контрол на пристъпите и спиране на АЕМ [9-12, 16-20].

Водещ принцип в лечението и проследяването на деца с фокална епилепсия следва да бъде изясняването на причината за пристъпите. МРТ е изследване, достъпно навсякъде в България (макар и по-трудно, отколкото следва да се очаква за второто десетилетие на 21-ви век). Разбира се, важно е не само то да бъде проведено, но когато се установи мозъчна лезия, напр. LEАT, която може да бъде свързана с епилепсия, децата да бъдат насочвани за максимално бързо изясняване на възможността за оперативно лечение. Основната роля на прехирургичната диагностика е да идентифицира епилептогенната зона, т.е. минималното количество мозъчна тъкан, което трябва да бъде отстраненo, за да бъде пациентът свободен от пристъпи [25, 26]. Когато е налице клинико-анатомо-физиологично съвпадение, шансовете за излекуване на пациентите от епилепсията са огромни. Последните данни сочат, че при правилна преценка дори продължителното ВЕЕГ при LEAT не е задължително, но все пак има случаи, които се нуждаят от допълнителни изследвания, вкл. интракраниална ЕЕГ експлорация, за да се определи максимално точно епилептогенната тъкан, чието оперативно отстраняване би довело до пълна свобода от пристъпи и максимално добра прогноза на засегнатите деца [10, 26, 27].

Заключение

Епилептичната хирургия при деца с LEATs е с отличен контрол върху епилептичните пристъпи, висок шанс за спиране на АЕМ и нисък риск от усложнения. Видимо тоталната резекция изглежда е единственият фактор, определящ постоперативния резултат, а основния предоперативен предиктор за положителен изход е ниската възраст, свързана и с малката продължителност на епилепсията. При деца с фокална епилепсия провеждането на МРТ и насочването за прехирургична консултация и/или диагностика трябва да бъдат основни принципи в лечението.

Библиография:

1. Blumcke I, Aronica E, Becker A, et al. Low-grade epilepsy-associated neuroepithelial tumours – the 2016 WHO classification. Nat Rev Neurol 2016;12:732–740.
2. Aronica E, Leenstra S, van Veelen CW, et al. Glioneuronal tumors and medically intractable epilepsy: a clinical study with long-term follow-up of seizure outcome after surgery. Epilepsy Res 2001;43:179–191
3. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. WHO classification of tumours of the central nervous system. Lyon: IARC; 2016.
4. Ullrich NJ, Pomeroy SL, Kapur K, et al. Incidence, risk factors, and longitudinal outcome of seizures in long-term survivors of pediatric brain tumors. Epilepsia 2015;56:1599–1604.
5. Luyken C, Blümcke I, Fimmers R, et al. The spectrum of long-term epilepsy-associated tumors: long-term seizure and tumor outcome and neurosurgical aspects. Epilepsia 2003;44(6):822-830.
6. Harvey AS, Cross JH, Shinnar S, Mathern GW. Defining the spectrum of international practice in pediatric epilepsy surgery patients. Epilepsia 2008;49:146–155.
7. Weisman H, Fried I, Gilboa T, et al. Prevalence, characteristics, and long-term prognosis of epilepsy associated with pediatric brain tumors. World Neurosurg 2018;109:e594–e600
8. Englot DJ, Berger MS, Barbaro NM, Chang EF. Factors associated with seizure freedom in the surgical resection of glioneuronal tumors. Epilepsia 2012;53(1):51-7.
9. Faramand AM, Barnes N, Harrison S, et al. Seizure and cognitive outcomes after resection of glioneuronal tumors in children. Epilepsia 2018;59(1):170-178.
10. Giulioni M, Marucci G, Pelliccia V, et al.; Commission for Epilepsy Surgery of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsy surgery of “low grade epilepsy associated neuroepithelial tumors”: A retrospective nationwide Italian study. Epilepsia 2017;58(11):1832-1841.
11. Pelliccia V, Deleo F, Gozzo F, et al. Early and late epilepsy surgery in focal epilepsies associated with long-term epilepsy-associated tumors. J Neurosurg 2017;127(5):1147-1152. 12. Ramantani G, Kadish NE, Anastasopoulos C, et al. Epilepsy surgery for glioneuronal tumors in childhood: avoid loss of time. Neurosurgery 2014;74(6):648-57
12. Brown MT, Boop FA. Epilepsy surgery for pediatric low-grade gliomas of the cerebral hemispheres: neurosurgical considerations and outcomes. Childs Nerv Syst 2016;32:1923–1930

13. Chan CH, Bittar RG, Davis GA, Kalnins RM, Fabinyi GC. Long-term seizure outcome following surgery for dysembryoplastic neuroepithelial tumor. J Neurosurg 2006;104:62–69
14. Giulioni M, Gardella E, Rubboli G, et al, Lesionectomy in epileptogenic gangliogliomas: seizure outcome and surgical results. J Clin Neurosci 2006;13:529–535
15. Babini M, Giulioni M, Galassi E, et al. Seizure outcome of surgical treatment of focal epilepsy associated with low-grade tumors in children. J Neurosurg Pediatr 2013;11:214–223
16. Radhakrishnan A, Abraham M, Vilanilam G, et al. Surgery for “long-term epilepsy associated tumors (leats)”: seizure outcome and its predictors. Clin Neurol Neurosurg 2016;141:98–105
17. Ehrstedt C, Moreira NC, Casar-Borota O, Stromberg B, Ahlsten G. Glioneuronal tumors in childhood – before and after surgery. A long-term follow-up study. Epilepsy Behav 2017;72:82–88
18. Southwell DG, Garcia PA, Berger MS, Barbaro NM, Chang EF. Long-term seizure control outcomes after resection of gangliogliomas. Neurosurgery 2012;70:1406–1413.
19. Garcia-Fernandez M, Fournier-Del Castillo C, Ugalde-Canitrot A, et al. Epilepsy surgery in children with developmental tumours. Seizure 2011;20:616–627.
20. Minkin K, Klein O, Mancini J, Lena G. Surgical strategies and seizure control in pediatric patients with dysembryoplastic neuroepithelial tumors: a single-institution experience. J Neurosurg Pediatr 2008; 1:206–210.
21. Ko A, Kim SH, Kim SH, et al. Epilepsy surgery for children with low-grade epilepsy-associated tumors (LEATs): factors associated with seizure recurrence and cognitive function. Pediatr Neurol 2019; 91: 50-56.
22. Wieser HG, Blume WT, Fish D, et al.; Commission on Neurosurgery of the International League Against Epilepsy (ILAE). ILAE Commission Report. Proposal for a new classification of outcome with respect to epileptic seizures following epilepsy surgery. Epilepsia 2001;42(2):282-6.
23. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug-resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069-77. 
24. Téllez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: a systematic review and meta-analysis. Brain 2005;128:1188-98.
25. Rosenow F, Menzler K. Invasive EEG studies in tumor-related epilepsy: when are they indicated and with what kind of electrodes? Epilepsia 2013;54:S61–S65.
26. Mittal S, Barkmeier D, Hua J, et al. Intracranial EEG analysis in tumor-related epilepsy: evidence of distant epileptic abnormalities. Clin Neurophysiol 2016;127:238–244