Подходи за осигуряване на достъп до лекарствена терапия при невъзможност или изчерпване на възможностите за приложение на разрешени за употреба лекарствени продукти

М. Димитрова

АС “Николова, Калинов и партньори“

 

Нарастващото търсене на качествен достъп до лечение и ефективност на здравните системи през последните години постави множество въпроси пред обществото, в основата на които е идеята за индивидуален подход и намиране на персонално решение за всеки отделен пациент. Съвременното лекарствено лечение и създаването на иновации е белязано от непрестанни промени в търсенето на все по-строги и в същото време максимално широки граници на стандартите и ръководствата за избор на лекарствени продукти за всеки отделен пациент.

Регулаторните рамки, които чертаят пътя на лекарствените продукти от регистрацията до националните системи за реимбурсация и до нуждаещите се пациенти, включват все повече императивни норми, предвиждат максимално стриктно поведение на медицинските специалисти и поставят въпросите за алтернативен достъп и достъп при изключителни случаи.

Правата за закрила на здравето, здравното осигуряване, достъпът до медицинска  помощ, включително и осигуряването на необходимото лекарствено лечение и медицинско обслужване, са социални права, за гарантирането на които е необходима изрична санкция на държавата и проява на нейната законодателна воля.

Договорът за функционирането на Европейския съюз (ДФЕС) предвижда изключителен суверенитет на държавите членки на ЕС при определяне на приоритетите и политиките по здравеопазване, като все пак налага изискванията за осигуряване на високо равнище на закрила на човешкото здраве. Поради тази причина основният достъп до лекарствено лечение в България се осъществява чрез лекарствени продукти, които са получили разрешение за употреба по реда на Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) или Регламент (ЕО) №726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (Регламент (ЕО) №726/2004) [1, 2].

Изискванията към лекарствените продукти, получили разрешение за употреба, е да притежават достатъчно доказателства за качество, безопасност и ефикасност. След получаването на разрешение за употреба лекарствените продукти преминават през процедура за регистрация на цена за свободен пазар или през изрично уредени административни процедури по оценка на здравните технологии, включване в Позитивен лекарствен списък и образуване на цена, определяне на ниво и критерии за реимбурсация, включването им в ръководства или указания за отпускане, проследяване на терапевтична ефективност, изследване на пострегистрационната безопасност и реален достъп до пазара/пациента.

В допълнение към стандартната процедура за получаване на разрешение за употреба на даден лекарствен продукти са възможни някои ускорени процедури, както следва:

1. Разрешение за употреба под условие, делегирано от член 14 (7) от Регламент (ЕО) №726/2004, според който може да бъде предоставено разрешение, съдържащо някои специфични задължения за продукта, подлежащи на ежегодно преразглеждане от страна на регулаторния орган. Целта на такова разрешение е пациентите да получат по-ранен достъп до терапия от планираната дата за издаване на разрешение за употреба. Събирането на допълнителни данни като задължение към заявителя е в полза на максимално добрата оценка за продукта и генерира данни, с които регулаторният орган не би разполагал при конвенционалната процедура на одобрение на продукта [1, 4].
2. Разпоредбата на член 14 (8) от Регламент (ЕО) №726/2004 дава възможност за получаването на разрешение при т.нар. изключителни обстоятелства [1, 4].

Разрешение за употреба при изключителни обстоятелства се издава след провеждане на консултации със заявителя/притежателя на разрешението за употреба на кандидатстващия лекарствен продукт за въвеждане на конкретни процедури по наблюдение, по-специално такива, касаещи безопасността на лекарствения продукт и уведомяване на компетентните органи за всеки произтичащ от неговата употреба инцидент. Такова разрешение може да се предоставя единствено по обективни, подлежащи на проверка причини. Продължаването на срока на разрешението е свързано с ежегодната преоценка на заложените условия.

3. Възможността за получаване на адаптирано разрешение за употреба осигурява правото на продукта да бъде използван при много малка популация от пациенти, която постепенно се разширява с увеличаването на доказателствата за приложението при съответната индикация [1, 4, 5].

Интерес за настоящата статия представляват всички възможности, които законодателят е предоставил на пациента за достъп до неразрешени за употреба лекарствени продукти.

Законът за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) урежда изрично хипотезите, при които не се изисква получаване на разрешение за употреба за пускането на лекарствения продукт на пазара. Такова разрешение не е необходимо, когато лекарственият продукт е приготвен по магистрална рецептура в аптека; лекарственият продукт е приготвен по фармакопейна рецептура в аптека; за междинни продукти, предназначени за производствена обработка, активни и помощни вещества; лекарственият продукт е в процес на разработване и/или изпитване, или е предназначен за износ; лекарственият продукт е предназначен за модерна терапия за конкретен пациент, изготвен е по индивидуално лекарско предписание съобразно специфични стандарти за качество, и се прилага в лечебно заведение на изключителната професионална отговорност на лекаря [2].

Министърът на здравеопазването по мотивирано предложение на главния държавен здравен инспектор, съгласувано с изпълнителния директор на Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ), може със заповед да разреши лечение за определен срок с лекарствен продукт, когато в страната има обявена епидемия или има предполагаемо, или потвърдено разпространение на химически агенти, или ядрена радиация и няма подходящ разрешен за употреба лекарствен продукт [2].

При такива изключителни случаи, с оглед осигуряване на обществената нужда, законодателят е предвидил, че участниците в лекарствоснабдяването и медицинските специалисти не носят отговорност за употребата на неразрешения лекарствен продукт.

Интересно решение на законодателя е възможността, която е предоставена на министъра на здравеопазването да прецени и възложи със заповед на изпълнителния директор на ИАЛ да разреши употребата на лекарствен продукт, който не е разрешен за употреба на територията на Р България и за който няма подадено заявление, но е разрешен в друга държава членка на ЕС. Това е процедурата за получаване на т.нар. служебна регистрация, чрез която в България до 2017 г. се осигуряваше лекарствения продукт methylergometrine. Чрез тази процедура се дава възможност на държавата при липса на стопански интерес у притежателя на разрешение за употреба или когато не е възможно осигуряването на досие за лекарствения продукт и заявяване на разрешението му за употреба, но е налице категоричен и доказан интерес и нужда, както за медицинските специалист, така и за пациентите, да бъде осигурено пускането му на пазара. В тези случаи част от разходите за регулаторна поддръжка на продукта са спестени, а приложимите в областта на ценообразуването норми предвиждат изричното изключване на тези продукти от процеса по рефериране и търсене на най-ниската цена на производител за същия лекарствен продукт [2].

С промените в ЗЛПХМ през октомври 2018 г. се въведе възможността за организиране и реализирана на лекарствени продукти за състрадателна (палеативна, милосърдна) употреба. Член 83 от Регламент (ЕО) №726/2004 определя, че лекарствените продукти за състрадателна употреба са неразрешени за употреба лекарствени продукти, достъпът до които е необходим по хуманни съображения за група пациенти, страдащи от хронично или тежко инвалидизиращо заболяване или заболяване, което може да се счита за животозастрашаващо и които не могат да бъдат лекувани удовлетворително с помощта на разрешен лекарствен продукт [2].

Тези лекарствени продукти са в процес на заявяване за получаване на разрешение за употреба или в процес на клинично изпитване.

Институтът на състрадателната употреба е изключително модерен подход за осигуряване на достъп до лечение, когато всички терапевтични алтернативи са изчерпани, а позволяването на експериментално лечение върху хора би противоречало на основни етични принципи за недопускането на опасни медицински експерименти с човешки същества при запазване на гаранциите за опазване на човешкия живот и преценка на обществения интерес (делото „Христозов и други срещу България“) [6].

Нееднократно в България са се появявали пациенти, чиито нужди са изисквали осигуряването на ред за провеждане на програма за достъп чрез състрадателна употреба.

Програмите за получаване на такъв достъп се наричат често програми за разширен достъп или програми за индивидуална употреба. Те се финансират от притежателя на разрешението за употреба, спестяват ресурс на държавата и е възможно да предотвратят воденето на дела срещу държавата. Компанията от своя страна събира данни от приложението на продукта в държави, в които не са инициирани клинични изпитвания и не са направени разходите за регулаторни такси, договори с изследователски екипи и лечебни заведения, реализирането на самите изпитвания.

Условията и реда за осъществяването на програми за състрадателна употреба се очаква да  бъдат уредени в допълнителен подзаконов акт, делегиран от ЗЛПХМ, където ще се дефинира необходимостта от експертна оценка на малък екип от специалисти, реда за допускане на употреба по спешност, както и за евентуалната възможност за създаването на протоколи за малка група от пациенти (такъв е примерът на САЩ).

Друга възможност за получаване на неразрешен за употреба лекарствен продукт е получаване на лекарствен продукт от списъка по чл. 266а от ЗЛПХМ. Този списък включва: а) лекарствени продукти, които могат да се предписват в други държави и лечението с разрешените за употреба в Р България лекарствени продукти е невъзможно или е без резултат; б) лекарствени продукти са разрешени за употреба в Р България и в държава членка на ЕС, но не се разпространяват на българския пазар и лечението на съответното заболяване е без алтернатива в България [2].

Осигуряването на тези лекарства се извършва при реда и условията, уредени в Наредба №10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Р България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал. 2 от ЗЛПХМ.

Неразрешените лекарствени продукти могат да се предпишат от комисия от трима лекари, която съставя протокол за индивидуалните нужди на конкретен пациент и определя дозата, която не може да надвишава терапевтичната доза за тримесечие. Доставката на такива лекарствени продукти се извършва към лечебните заведения, като преди това са одобрява или отказва от ИАЛ.

В допълнение по реда на Наредбата се осигуряват и лекарствени продукти за изпълнение на действащи в страната международни и национални програми или от международна организация. Такива доставки в България са реализирани именно за осъществяване на международна програма. Пример за реализирането на международна програма в България са споразуменията между Министерство на здравеопазването и Глобалния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария за превенция и контрол на ХИВ/СПИН.

Наредбата е остаряла и не отразява част от измененията в ЗЛПХМ от последните години, включително и по отношение на използваните термини/наименования. Друг проблем, който следва да се отчете при евентуалното изменение и допълнение на Наредбата, е необходимостта да се предвиди ред за осъществяване на внос на неразрешени лекарствени продукти, включени в списъка по чл. 266а от ЗЛПХМ, когато те не са определени за лечението на конкретен пациент/пациенти, но тяхното наличие в лечебните заведения е предвидимо и необходимо с оглед гарантиране на сигурността на пациентите и конкретните програми за лечение. Не на последно място, от съществено значение е предвиждането на ред, по който лечебните заведения могат да се снабдят, да съхраняват и да използват неразрешени лекарствени продукти, които са необходими за контрол на спешни състояния.

Другият възможен за страната ред за отпускане и получаване на неразрешени за употреба лекарствени продукти беше определен чрез Център „Фонд за лечение на деца в чужбина“. Фондът осигуряваше финансов ресурс за заплащане на неразрешените лекарствени продукти от списъка по чл. 266а от ЗЛПХМ, както и за лечението на редки заболявания, които не се заплащат от държавния бюджет и не попадат в обхвата на задължителното здравно осигуряване. По този ред в страната е осигурявано лечение и са заплащани лекарствени продукти, които имат разрешение за употреба в страната, но за тях не е предвиден ред и условия за изписване и заплащане от Национална здравноосигурителна каса (НЗОК).

С §13 от Преходните и заключителни разпоредби от Закона за бюджета на НЗОК за 2019 г. се предвиди закриването на Фонда и преминаването му към НЗОК, считано от 1 април 2019 г.

Не на последно място следва да отбележим и съществуващата в медицинската практика и в правната рамка на някои държави възможност за осигуряване на лечение с лекарствени продукти, които са разрешени за употреба и са наложени на пазара, но за конкретен пациент са предписани при условия и индикации, които не са оценени и разрешени от регулаторен орган. В такива случаи на т.нар. „off label“ използване на лекарствени продукти медицинската практика е натрупала достатъчно емпирични данни и познания у медицинските специалисти, за да им позволи да формират мнение при търсенето на алтернативна за лечение на даден пациент. Рискът и отговорността при такъв подход се носи от лекуващия лекар и следва да се разчита като проява на най-висока ангажираност, индивидуален подход към пациента и стремеж да се помогне.

Допускането на „off label“ приложение може да се приеме и като доказателство за изключително добро познаване на терапевтичните алтернативи и оценка на състоянието на пациента. Само в такава ситуация медицинският специалист би могъл да определи ползите за пациента и да направи обоснован избор извън обичайната медицинска практика.

Някои държави са включили в националното си законодателство и изрични разпоредби, които регулират не само „off label“ използването, но и неговото финансиране.

В делото Laboratoires CTRS vs. Commission (T-452/14, параграф 79) е постановено, че няма разпоредба, която да не позволява на лекаря да предпише лекарствен продукт за терапевтични индикации, различни от тези, за които е издадено разрешение за употреба [7].

Италианската агенция по лекарствата въведе през 2012 г. възможността за разрешаване на „off label“ приложението и дори за реимбурсиране на лечението с обществен ресурс. Това се случва след разрастването на казуса с Avastin и употребата му при възрастова макулна дегенерация. Отражението във финансов план беше изключително значимо за бюджетната стабилност на системата в Италия.

В резултат на свое изследване по въпросите за използването на лекарствени продукти извън разрешението им за употреба през 2017 г. Европейската комисия издаде доклад за наличните сред държавите членки практики за „off label“ и неговото разпространение [9]. Според доклада съществуват ограничен кръг от стимули за фармацевтичната индустрия, за да разшири индикациите за приложение на лекарствен продукт съгласно кратката му характеристика, особено за лекарствените продукти, чиято патентна защита е изчерпана. Друг фактор за стимулиране на появата на „off label“, посочен в доклада, са процесите по цени и реимбурсация, въпреки че в делото на Европейската комисия срещу Полша (C-185/10) Съдът отхвърля следната възможност: „Вносът и пускането на националния пазар на по-евтин лекарствен продукт от еквивалентния лекарствен продукт, за който е издадено РПП, могат да се обосноват с финансови съображения, тъй като са необходими както за да се гарантира финансовата балансираност на националната схема за социално осигуряване, така и за да се позволи на пациенти, които разполагат само с ограничени финансови средства, да имат достъп до грижите, от които се нуждаят“ [8].

Много важен фактор според доклада на Европейската комисия е липсата на избор за приложение на друга лекарствена алтернатива и натиска върху медицинските специалисти от очакванията на пациентите и финансовата ограниченост на здравните системи.

В друг доклад от февруари 2017 г., публикуван от Европейската комисия за „off label“ приложението на лекарствени продукти, е направен подробен анализ на регулаторните рамки в отделните държави членки [10]. От доклада е видно, че при повечето, включително България, не е създадена изрична нормативна уредба за приложението, финансирането и отговорността от приложението на лекарствени продукти извън одобрените им показания.

Австрийският закон не коментира изрично „off label“, но позволява използването без разрешение за употреба на лекарствен продукти в случаите на животозастрашаващо състояние и състояния, при които не може да се постигне ефект с разрешените за употреба лекарствени продукти.

В Дания задължението на медицинския специалист е да лекува своя пациент според своите медицински познания и практика и в този смисъл не са задължени да предписват лекарствените продукти в съответствие с кратката им характеристика. Във Финландия пред медицинския специалист са поставени изисквания за съобразяване на ефикасност, безопасност и финансова рационалност от приложението на даден продукт, но няма ограничение във възможността за използване извън одобрените индикации.

Специална правна уредба за off label има и във Франция, Германия, Гърция, Италия, Литва, Испания, Великобритания и др.

Извън изричното нормативно регламентиране на „off label“ интересен подход за постигането на разрешение за употреба в отделни случаи представлява казуса Methylphenidate. Лекарственият продукт се използва при деца и юноши при разстройство с дефицит на вниманието. Тъй като е било отказано получаването на разрешение за употреба на продукта при възрастни пациенти, медицинските специалисти пристъпват към включването на продукта в професионалното ръководство за лечение на дефицит на вниманието в Холандия. Фактор за уреждането и стимулирането на „off label“  в този случай е познанието и опита на медицинските специалист и включването на продукта в ръководството за лечение на разстройства с дефицит на вниманието [10].

 

В заключение

Безспорно одобрението на обществото към автономните решения и познания на лекаря следва да се стимулират, тъй като те се основават на неговата професионална подготовка и наблюдения, към стремежа му към индивидуално отношение към пациента, което гарантира навременна грижа при оправдан и допустим риск.

Предимства в обществената оценката и висока удовлетвореност на пациента постигат здравните системи, при които са използвани всички възможности за реализиране на алтернативни подходи на лечение при изчерпване на наличните за традиционната практика. Стремежът „не е да се намери привидно, формално съществуващо основание за отказ за предоставяне на поисканите средства, а гарантиране на възможност на пациента да получи адекватно здравно обслужване, съобразно необходимостта от лечение на неговото конкретно заболяване и най-добрата медицинска практика, включително тази, която се прилага в чужбина“ [11]. Професионалната свобода на медицинския специалист и реализирането на решения, основани на медицинското познание, са най-добрата практика в осигуряването на правилното и нужното за пациента лечение.

Библиография:

1. Регламент (ЕО) №726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата.
2. Закон за лекарствените продукти в хуманната медицина (последно изм. ДВ. бр.17 от 26 Февруари 2019 г.
3. Наредба №10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Р България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал. 2 от ЗЛПХМ (последно доп. ДВ. бр. 24 от 12 март 2013 г.).
4. M. I. Manley, M. Vickers, Navigating European Pharmaceutical Law, Oxford University Press, 2015.
5. EMA Press Release, 19 March 2014, EMA/430892/2013.
6. Hristozov and Others vs Bulgaria, European Court of Human Rights, 2012.
7. Laboratoires CTRS v Commission (T-452/14).
8. Commission vs. Poland (C-185/10).
9. Off label use of medicinal products, Commission Expert Group 14 March 2017, DG for Health and Food Safety, European Commission.
10. M. Weda, J. Hoebert, M. Vervloet, C. M. Puigmarti, N. Damen, S. Marchange, J. Langedijk, J. Lisman, L. Dijk, Study on off-label use of medicinal products in the European Union, EU 2017.
11. Решение №641/2015 по адм. дело № 8305/2014 на ВАС.