Aктуални проблеми на коклюш профилактиката при новородени деца и малки кърмачета

Ил. Мангъров

СБАЛДБ “Проф. д-р Иван Митев”, София

Коклюшът (магарешка кашлица, пертусис) е остро инфекциознo забoляване на дихателните пътища, съпроводено с пристъпна кашлица. В много от случаите болестта протича атипично с единствен симптом кашлица, различна от типично описваната. Това е предпоставка за ненавременно диагностициране, което от своя страна повишава заболеваемостта. Преди ерата на ваксините заболяването е засягало главно кърмачетата и децата, тъй като възрастните са имали имунитет поради повтарящите се естествено придобивани инфекции, всяка по-лека от предходната. Въпреки ефикасността на пертусисната ваксина и високото ваксинално покритие, през последните 20 години заболеваемостта значително нараства в световен мащаб. Основен резервоар на заболяването са юношите и възрастното население поради изчерпване на постваксиналния имунитет. Най-рискова група са новородените и кърмачетата под едногодишна възраст.

През 1900 г. Жул Борде, белгийски лекар-учен, открива грам-отрицателен бацил в храчката на 5-месечната си дъщеря, страдаща от магарешка кашлица. По това време Борде не е в състояние да изолира бацила в наличната културелна среда [1, 2]. Шест години по-късно синът на Борде също страда от коклюш и именно тогава Борде и Жангу успяват за пръв път да изолират и култивират микроорганизма, отговорен за магарешката кашлица, и подробно описват неговите морфологични и вирулентни характеристики [1, 3, 4, 5, 6]. Бацилът е наречен на името на откривателя си Bordet – Bordetella pertussis (от латински per – интензивен, тежък и tussis – кашлица). През 1920 г. Борде получава Нобелова награда в категория „Физиология и медицина“ за откритието на Bordetella pertussis и за идентифицирането на този организъм като причина за магарешка кашлица [7].

През следващите години основна цел пред учените е превенцията на коклюш посредством откриването на ваксина от цели клетки, получена от химически инактивирани бактерии. През 1934-1935 г. Пърл Кендрик и Грейс Елдърдж провеждат клинично изпитване, предназначено да провери ефективността на ваксината при деца. Резултатът е много окуражаващ – от 712 ваксинирани деца само 4 заболяват с леки форми на коклюш. В контролната група заболяват 90% от директно контактувалите с вече болни от коклюш. Степента на ефикасност на ваксината се оценява на 89%, тя става широко разпространена и се използва при деца до 1940 г. През 1943 г. ваксината е одобрена от Американската академия по педиатрия за рутинна употреба. Пет години по-късно вече се включва в състава на  ваксината DTP (дифтерия, тетанус и целоклетъчна коклюшна ваксина), която се въвежда в масова употреба. Ефективността на глобалното използване на DTP е ясно установена. Честотата на коклюш намалява от 115 000/270 000 случая годишно в преваксиналното време до 1 200/4 000 случая годишно в САЩ през 80-те години на миналия век [8].

След като честотата на коклюш спада с почти 99%, страхът от заболяване се трансформира в страх от страничните ефекти на ваксината. Най-честите нежелани реакции са фебрилитет, болка, оток и зачервяване на мястото на убождане, артралгии, продължителен плач, фебрилни гърчове, а понякога и хипотонични-хипореактивни епизоди. Въпреки че тези ефекти са преходни и безвредни, общественото мнение е с една крачка по-напред, свързвайки целоклетъчната коклюшна ваксина със случаи на синдром на внезапна смърт при кърмачета (SIDS), астма или енцефалопатии. Тези твърдения водят до спиране на употребата на ваксината срещу коклюш в някои страни. В края на 70-те и началото на 80-те години на 20-ти век от съображения за безопасност Швеция и Япония преустановяват ваксинационната програма, а други държави като Великобритания, Ирландия, Италия, Русия и Австралия отбелязват намален процент на имунизации поради липсата на родителско одобрение за ваксинация [9]. Неблагоприятните последици от тези стъпки не закъсняват. През 1983 и 1985 г. в Швеция се наблюдават две епидемии от коклюш, а честотата на заболяването сред децата се увеличава от 700 случая годишно през 1981 г. на 3200 през 1985 г. През 1978 г. и 1982 г. в Обединеното кралство се отчитат два епидемични взрива от коклюш, които също съвпадат с намаляването на имунизационното покритие. В Япония честотата на коклюш се увеличава от 206 случая през 1971 г. на 13 105 случая през 1979 г. [11].

Голямото предизвикателство пред учените в този момент е изобретяването на нова, по-добре поносима ваксина. Най-обещаващите идеи се основават на разработването на т. нар. ацелуларни ваксини, съдържащи само няколко антигена на Bordetella pertussis вместо всички налични в клетките на химически инактивираните бактерии. Сред тях са коклюшният токсин (PT), филаментозният хемаглутинин (FHA), пертактинът (PRN) и протеини тип 2 и 3 на фимбриите. Първоначално се разработват 13 ацелуларни ваксини. Първата е изобретена от Сато и Сато през 1981 г. в Япония. Тази ваксина съдържа FHA, обработен с формалдехид, и PT-инактивиран с формалин. Тества се върху японските деца на възраст над 2 години След две дози ефикасността й е оценена на 69% [9]. Ваксината причинява по-малко нежелани реакции и се понася по-добре, но по разбираеми причини няма достатъчно данни за защитата, която осигурява в дългосрочен план. От 90-те години на миналия век използването на комбинираните ваксини срещу дифтерия, тетанус и ацелуларна коклюшна ваксина (DTaP) става рутинно в САЩ. У нас целоклетъчната ваксина срещу коклюш се използва до 2007 г.

Натрупаните до момента данни показват, че ацелуларните ваксини се понасят добре и осигуряваният от тях имунен отговор е задоволителен, но проследяването отчита постепенно намаляваща във времето защита срещу коклюш. Едно последващо проучване в Швеция на Olin et al. на деца, имунизирани в ранна детска възраст с 3 дози ваксина DТaP, показва, че защитата срещу коклюш при деца на възраст 6-7 години намалява значително [14]. Друго шведско проучване на Gustafsson et al. също показва повишена честота на коклюш при деца на възраст 6-8 години. Това предполага намалена защита срещу заболяването след основната имунизация и е индикация, че може да е необходима допълнителна доза от ваксината за поддържане на задоволително ниво на имунитета срещу болестта [15].

Поради многобройните доклади, потвърждаващи този факт, включително повишената честота на коклюш при по-големи деца, през 2006 г. ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) препоръчва бустер доза на тетаничен токсоид, редуциран дифтериен токсоид и ацелуларен коклюш (Tdap) за всички юноши [16]. Текущите ваксинационни схеми съдържат ваксинации срещу коклюш с четири или пет дози (3+1 по време на ранна детска възраст, след това бустер доза в предучилищна възраст или в юношеска възраст). През 2014 г. около 86% от кърмачетата са били ваксинирани в световен мащаб с три дози ваксина срещу дифтерия-тетанус-коклюш [17]. През последните години, според доклада на ECDC, честотата на коклюш се е увеличила, въпреки че покритието на ваксинацията изглежда задоволително. През 2012 г. са регистрирани 10.9 случая на коклюш на 100 000 души, два пъти повече от предходната година [18]. Съвременната епидемиология на заболяването показва, че клинично проявените случаи са най-много при кърмачета и малки деца, а най-високата честота се наблюдава при ученици и юноши [19, 20]. В подкрепа на това, че юношите и възрастните са най-уязвими на заболяването, са данните от редица проучвания, като те подкрепят стартирането на програми за превенция на новородените от коклюш чрез имунизиране на бременни жени.

В по-голямата част от държавите членки на Европейския съюз процентът на докладвани случаи на коклюш през 2014 г. е по-нисък, отколкото през епидемичната 2012 г., но остава по-висок в сравнение с 2010 г. и 2011 г. Въпреки че повечето държави съобщават за намаляване на броя на случаите след 2012 г., други като например Белгия и Чешката република отчитат последователно увеличаване на годишните случаи за последните няколко години [21]. В България по данни на НЦЗП през 2014 г. регистрираните случаи са по-малко (52 случая на коклюш) в сравнение с 2013 г. (89 случая) и с 2012 г. (102 случая). Най-засегната е кърмаческата възраст до 1 година, в която са регистрирани 21 от всички случаи за 2014 г.(заболяемост – 32.43%) [22]. Важно е да се отбележи, че системите за наблюдение, както и делът на лабораторно потвърдените случаи в държавите членки на ЕС са хетерогенни, а преките сравнения между страните следва да се извършват с повишено внимание.

След значимия спад на докладваната честота на коклюш след въвеждането на ваксините срещу коклюш в националните имунизационни програми преди около 50 години, през последните години докладваната честота на коклюш се увеличава значително в почти всички държави-членки на ЕС, както и в други части на света. Това увеличение настъпва въпреки продължителното високо ваксинално покритие, подчертавайки въздействието на намаляващия имунитет на ваксината, като промените в циркулиращите щамове също биха могли да играят роля.

Най-засегнатата възрастова група е тази на кърмачета на възраст под една година, като 83% от случаите са на деца под 6 месеца. Именно сред тази популация коклюшът протича с най-тежка симптоматика и се отчитат смъртни случаи. Въпреки това, в някои държави-членки най-засегната се оказва възрастовата група на подрастващите (юноши на 15 и повече години), което прави коклюша вече не само детска болест. Нарастващата честота при юношите и възрастните е причина за безпокойство, тъй като при тези възрастови групи заболяването често протича леко и асимптоматично, тоест болните не се диагностицират и лекуват, но пренасят инфекцията.

Всички държави-членки на ЕС разполагат с ваксина срещу коклюш в рутинните си детски имунизационни програми. Въпреки че в различните страни графиците са разнородни, в програмите са включени най-малко четири дози ваксина срещу коклюш (първична ваксинация с три дози, плюс поне една бустер доза [21].

Последните данни пораждат опасенията относно превенцията на коклюш. Преди ерата на ваксинирането, коклюшът е заболяване, засягащо най-вече децата в кърмаческа и ранна детска възраст и често причиняващо смърт или тежки усложнения. Основната цел на всеобщото имунизиране е да се защити именно тази възрастова група. С масовото въвеждане на коклюшната ваксина тази цел е постигната. След преминаване от целоклетъчна към ацелуларна ваксина, тенденцията на понижаване на честотата на коклюш се обръща и се наблюдава систематично увеличаване на броя на случаите [23]. Въпреки че от 80-те години на миналия век насам епидемии от коклюш се появяват на всеки 3-5 години, с днешна дата епидемиологията на заболяването е променена –най-засегнати по време на епидемичните взривове се оказват по-големите деца, юношите и възрастните. В момента именно те са основен резервоар и разпространител на инфекцията, като я предават на неимунизираните или непълно имунизираните кърмачета, при които болестта протича тежко.

Настоящата ситуация може да бъде описана по няколко начина. Първо, оказва се, че настоящата ваксинална стратегия вече не е подходяща [24]. Програмите за имунизация, насочени към децата (единствената универсално имунизирана популация), намалява заболеваемостта и смъртността при тях. Получената защита обаче се оказва сравнително краткосрочна, което води до преминаване на болестта към по-възрастните, вече незащитени групи. Второ, ситуацията се променя и от епидемиологична гледна точка. Демографските тенденции с малък брой деца в семействата и по-малко социални взаимодействия, дължащи се на ерата на интернет, водят до по-слабо естествено повишаване на имунитета срещу коклюш. Трето, налице е значително подобрение в диагностиката. В наши дни диагнозата може да се постави дори при олигосимптомните случаи благодарение на по-бързите и по-чувствителни методи за откриване на Bordetella pertussis (полимеразната верижна реакция – PCR). Въпреки това, диагностиката на коклюш до голяма степен продължава да бъде клинична въз основа на продължителната кашлица като отличителен симптом. Микробиологичното изследване за коклюш почти не се практикува, като в момента като златен стандарт в диагностиката на коклюша се приема PCR. Диагностичната техника на PCR въпреки че е по-чувствителна, е по-малко специфична и води до по-голям брой истински положителни и фалшиво положителни резултати, което обърква оценката на успеха или неуспеха на ваксината [24]. Някои автори предполагат адаптивност на бактериите с появата на мутанти, в резултат на прилаганите ваксини. Много автори споменават като недостатък на DTaP ваксината по-кратката продължителност на задоволителния имунитет срещу инфекция с Bordetella pertussis поради малкото количество антиген в нея [26]. Сравнението на ваксинираните с ацелуларна ваксина (DTaP) и на ваксинирани частично или изцяло с целоклетъчна коклюшна ваксина (DTP) показва по-висока коклюшна заболеваемост в първата група деца [19].

След преминаването към DTaP ваксина, в много страни се отчита по-висока средна възраст на засегнатите лица по отношение на максималното разпространение на коклюш. Последният важен фактор, отнасящ се до ефективността на ацелуларната ваксина, е свързан с възможните генетични промени в структурата на бактерията Bordetella pertussis. Има известия от няколко страни, включително Франция, Финландия, Япония и САЩ, за наличието на пертактин негативни и неекспресиращи пертусис токсин или филаментозен хемаглутинин бактерии [27, 28]. Целоклетъчните ваксини съдържат >3000 антигена в сравнение с ацелуларните коклюшни ваксини, които имат 3-5 антигена и при тях тези генетични промени оказват минимално въздействие върху ефективността. Ацелуларните ваксините DTaP и Tdap съдържат много по-малко антигени и отрицателното въздействие на тези генетични промени при тях е много по-силно [29, 30].

Тези открития пораждат сериозна загриженост относно ефективността на използваните в момента ацелуларни ваксини и изискват тяхната модификация, замяна или промяна в схемата на прилагане.

За превенция на коклюш са приложими следните стратегии:

1. Рутинна бустер доза за подрастващи и тийнейджъри;
2. Рутинна бустер доза за всички възрастни над 65 години;
3. Използване на DTaP (дифтерия, тетанус и ацелуларна коклюшна ваксина) вместо само dT (дифтерия и тетанус токсоид) за профилактика при нараняване;
4. Имунизация на здравните работници;
5. „Пашкул” подход (имунизиране на членовете на семейството и други близки), за предотвратяване на коклюш при деца, които са твърде малки, за да бъдат имунизирани [20].

Най-достъпното за момента решение е въвеждането във ваксиналния календар на бустерни дози за юноши и възрастни. Други нови идеи включват имунизацията на новородените с ацелуларна коклюшна ваксина, като този подход е посочен като безопасен и ефективен [31]. Първите доклади за имунизация на новородени изглеждат обещаващи, но за тази цел са необходими по-нататъшни оценки и широкомащабни клинични проучвания. Понастоящем неонаталната защита се постига по два основни начина – първо, чрез стратегията за пашкула, чиято ефективност обаче се отхвърля от последните проучвания, и второ, чрез имунизиране на бременните жени през третия триместър на бременността [32]. От 2012 г. Обединеното кралство започва програма за ваксиниране на бременните жени между 28 и 38 седмица на бременността. Събраните до момента данни показват, че програмата е ефективна за предпазване на бебето от коклюшна инфекция чрез трансфер на майчините антитела и намалена експозиция на майката към коклюш. Подобни програми са приети и в Белгия, Ирландия и някои региони в Испания [21]. Според последните препоръки на National Health Service и American College of Obstetricians and Gynecologists Tdap ваксина трябва да се прилага при бременни през втория или третия триместър с цел пасивно предпазване на кърмачето още от раждането чрез интраутеринно предаване на майчини антитела, получени при имунизация по време на бременността [35, 36]. Основното предимство на този метод е, че новородените са защитени от коклюш още с раждането си, а като недостатъци могат да се посочат, от една страна, психологическото нежелание да се имунизират бременни жени, а от друга – възможната интерференция на получените от новородените антитела с редовните имунизации за коклюш.

В заключение

Коклюшът, макар и по-слабо разпространен отколкото по времето на въвеждането на първите ваксини, все още продължава да бъде тежко заболяване за податливите лица, особено за кърмачетата. Поради промени в структурата на Bordetella pertussis, епидемиологията и естествения ход на заболяването, е необходима внимателна оценка на сегашните програми за имунизация и разработването на нови решения за превенция. Както цялоклетъчните, така и ацелуларните ваксини осигуряват нетраен (намаляващ) имунитет. Това налага разработването на нови ваксини с цел намаляване на заболеваемостта от коклюш.

Библиография:

1. Oakley, C. Jules Jean Baptiste Vincent Bordet, 1870-1961. Biograph Memoirs Fellows R Soc. 1962. 8:19-25. http://dx.doi.org/10.1098/rsbm.1962 .0002.
2. Ehrlich, P. Studies in immunity, the bacillus of whooping cough. J Wiley & Sons. New York. 1910.
3. Linnemann, C., Jr. Host-parasite interactions in pertussis. In: Proceedings of the international symposium on pertussis. U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Bethesda. 1978. p 3-18.
4. Cherry, J.D. Historical review of pertussis and the classical vaccine. J Infect Dis. 1996. 174:S259-S263. http://dx.doi.org/10.1093/infdis. /174.Supplement_3.S259.
5. Renaux, E. Academic eulogy of Professor Jules Bordet (1870-1961). Mem Acad R Med Belg. 1961. 4:43-63.
6. Waters, V., Halperin, S. Bordetella pertussis. Mandell, Douglas and Bennett;s principles and practice of infectious diseases. 8 edt. 2015. 978-1-4557-4801-3. Philadelphia, PA 19103-2899.
7. Nobelprize.org. 1919. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1919-Jules Bordet https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1919/summary/ Accessed 4 November 2018.
8. Cherry, J.D., Brunnel, P.A., Golden, G.S., Karzon, D.T. Report of the task force on pertussis and pertussis immunization. 1988. Pediatrics 81:933-984.
9. Klein, N.P. Licensed pertussis vaccines in the United States. History and current state. Hum Vaccin Immunother. 2014. 10:2684-2690.
10. Romanus, V., Jonsell, R., Bergquist, S.O. Pertussis in Sweden after the cessation of general immunization in 1979. Pediatr Infect Dis J. 1987. 6:364-671
11. Morgan LG (1997) Pertussis immunization: an update. J Can Chiropr Assoc 41(2):86–90
12. Sato Y, Sato H (1999) Development of acellular pertussis vaccines. Biologicals 27:61–69
13. ACIP (1992) Pertussis vaccination: acellular pertussis vaccine for reinforcing and booster use – Supplementary ACIP statement recommendations of the immunization practices advisory committee. MMRW Rec Rep Feb. 07, 1992/41 (RR-1); 1–10. Available from: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ 00041801.htm. Accessed on 5 Feb 2016
14. Olin P, Gustafsson L, Barreto L, Hessel L, Mast TC, Rie AV, Bogaerts H, Storsaeter J (2003) Declining pertussis incidence in Sweden following the introduction of acellular pertussis vaccine. Vaccine 21:2015–2021
15. Gustafsson L, Hessel L, Storsaeter J, Olin P (2006) Longterm follow-up of Swedish children vaccinated with acellular pertussis vaccines at 3, 5, and 12 months of age indicates the need for a booster dose at 5 to 7 years of age. Pediatrics 118:978–984
16. Broder KR, Cortese MM, Iskander JK, Kretsinger K, Slade BA, Brown KH, Mijalski CM, Tiwari T, Weston EJ, Cohn AC, Srivastava PU, Moran JS, Schwartz B, Murphy TV, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) (2006) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Preventing tetanus, diphtheria, and pertussis among adolescents: use of tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis vaccines recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 55(RR-3):1–34
17. WHO/UNICEF (2015) Global immunization data. Available from: http://www.who.int/immunization/monitor ing_surveillance/Global_Immunization_Data.pdf? ua¼. Accessed on 5 Feb 2016
18. ECDC (2014) European Center for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2014 – vaccine-preventable diseases. Available from: http:// ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/AER2014-VPD-FINAL.pdf. Accessed on 5 Feb 2016
19. Klein NP, Bartlett J, Fireman B, Rowhani-Rahbar A, Baxter R (2013) Comparative effectiveness of acellular versus whole-cell pertussis vaccines in teenagers. Pediatrics 131:e1716–e1722
20. Cherry, J. D. (2010). The Present and Future Control of Pertussis. Clinical Infectious Diseases, 51(6), 663–667. doi:10.1086/655826
21. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual Epidemiological Report 2016 – Pertussis. [Internet]. Stockholm: ECDC; 2016 [cited YYYY Month DD]. Available from http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/Pertussis/Pages/Annual­epidemiological­report­2016.aspx
22. https://www.ncipd.org/index.php?option=com_docman&view=download&alias=36-ostri-zarazni-bolesti-v-balgariya-prez-2014-g&category_slug=epidemiologiya-i-nadzor&Itemid=1127&lang=en
23. Tan T, Dalby T, Forsyth K, Halperin SA, Heininge U, Hozbor D, Plotkin S, Ulloa-Gutierrez R, von Ko¨nig CH (2015) Pertussis across the globe: recent epidemiologic trends from 2000–2013. Pediatr Infect Dis J 34: e222–e232
24. Guiso N (2014) Bordetella pertussis: why is it still circulating? J Infect 68:S119–S124
25. Miranda C, Porte L, Garcı´a P (2012) Bordetella holmesii in nasopharyngeal samples from Chilean patients with suspected Bordetella pertussis infection. J Clin Microbiol 50:1505
26. Sheridan SL, Ware R, Grimwood K, Lambert SB (2012) Number and order of whole cell pertussis vaccines in infancy and disease protection. JAMA 308:454–456
27. Bouchez V, Hegerle N, Strati F, Njamkepo E, Guiso N (2015) New data on vaccine antigen deficient Bordetella pertussis isolates. Vaccine 14:751–770
28. Bouchez V, Brun D, Cantinelli T, Dore G, Njamkepo E, Guiso N (2009) First report and detailed characterization of B. pertussis isolates not expressing Pertussis Toxin or Pertactin. Vaccine 27:6034–6041
29. Cherry, J. D. (2015). The History of Pertussis (Whooping Cough); 1906–2015: Facts, Myths, and Misconceptions. Current Epidemiology Reports, 2(2), 120–130. doi:10.1007/s40471-015-0041-9
30. Ausiello, C. M., & Cassone, A. (2014). Acellular Pertussis Vaccines and Pertussis Resurgence: Revise or Replace? mBio, 5(3). doi:10.1128/mbio.01339-14
31. Wood N, McIntyre P, Marshall H, Roberton D (2010) Acellular pertussis vaccine at birth and one month induces antibody responses by two months of age. Pediatr Infect Dis J 29:209–215
32. Kuchar, E., Karlikowska-Skwarnik, M., Han, S., & Nitsch-Osuch, A. (2016). Pertussis: History of the Disease and Current Prevention Failure. Advances in Experimental Medicine and Biology, 77–82. doi:10.1007/5584_2016_21
33. Healy, C. M.; Rench, M. A.; Baker, C. J. (2010). “Implementation of Cocooning against Pertussis in a High-Risk Population”. Clinical Infectious Diseases. 52 (2): 157–162. doi:10.1093/cid/ciq001. PMID 21288837
34. Warfel JM1, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 14;111(2):787-92. doi: 10.1073/pnas.1314688110. Epub 2013 Nov 25
35. https://www.gov.uk/government/publications/pertussis-immunisation-in-pregnancy-vaccine-coverage-estimates-in-england-october-2013-to-march-2014/pertussis-vaccination-programme-for-pregnant-women-vaccine-coverage-estimates-in-england-april-to-august-2014#results
36. https://www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Committee_Opinions/Committee_on_Obstetric_Practice/Update_on_Immunization_and_Pregnancy_Tetanus_Diphtheria-and-Pertussis-Vaccination#1