Принципи на поведение при новородено с остро бъбречно увреждане и сепсис

М. Гайдарова¹, Е. Николова²

¹Клиника по детска нефрология, СБАЛДБ “Проф. д-р Иван Митев”

²Клиника по неонатология, СБАЛДБ “Проф. д-р Иван Митев”

 

Нарушената бъбречна функция е честа находка при септични състояния, а острото бъбречно увреждане (ОБУ) е независим рисков фактор за повишена смъртност в хода на сепсис [1]. Установено е, че децата, които са преживели епизод на ОБУ, имат повишен риск от хронично бъбречно заболяване [2]. Предизвикателство представлява дефинирането на понятията сепсис и ОБУ в неонаталния период, но още по-голяма трудност е терапията на тези новородени.

 

Особености на бъбречната морфология и физиология във феталния и неонаталния период

Диференцирането на бъбрека (метанефрос) започва около 5-а гестационна седмица (г.с.), а първите нефрони се оформят през 8-а г.с. Нефрогенезата продължава до 34-36-а г.с. През 36-а г.с. всеки бъбрек има около 820 000 нефрона. След това бъбрекът нараства единствено чрез увеличаване на размера на съществуващите нефрони или за сметка на интерстициалната тъкан. Феталният бъбрек започва да функционира през 9-12-а г.с. с началното образуване на урина, която е хипотонична. При раждането бъбреците получават 2.5-4% от сърдечния дебит, на 24-часова възраст – около 6%, на една седмица – около 10%, а на 6 седмици – между 15 и 18%. Тези промени се дължат на повишаване на бъбречното перфузионно налягане, системната артериоларна резистентност и намаляването на резистентността на бъбречните съдове, вследствие от активирането и взаймодействието на ренин-ангиотензин-алдостероновата и простагландиновата системи. Скоростта на гломерулната филтрация (СГФ, GFR) е най-често използваният маркер за състоянието на бъбречната функция. При доносени новородени в първите дни от живота тя е около 10-20 ml/min/1.73m² и се покачва до 30-40ml/min/1.73m² до края на втората седмица. Доносените деца имат по-зряла тубулна функция в сравнение с недоносените, чиито тубули имат намалена способност да реабсорбират електролити и белтъци и да концентрират урината [2, 3].

 

Дефиниции на неонатално ОБУ и неонатален сепсис

ОБУ е внезапно намаляване или отпадане на бъбречната фукция, водещо до нарушен баланс на течности, електролити и отпадни продукти на обмяната. Понастоящем диагноза ОБУ се поставя при покачване на серумния креатинин и/или намаляване на диурезата, Таблица 1.

 

Таблица 1. Класификация на KDIGO за неонатално ОБУ.

Стадий на ОБУ	Серумен креатинин	Диуреза
0	Без промяна или покачване по-малко от 26.5 μmol/l	Над 0.5 мл/кг/час
1	Покачване повече от 26.5 μmol/l за 48 ч. или покачване над 1.5-1.9 пъти по референтните стойности* в рамките на 7 дни	Под 0.5 мл/кг/час за 6 до 12 ч.
2	Покачване от 2 до 2.9 пъти по референтните стойности*	Под 0.5 мл/кг/час за повече от 12 ч.
3	Покачване над 3 пъти по референтните стойности или над 221 μmol/l** или започване на бъбречно-заместителна  терапия	Под 0.3 мл/кг/час за повече от 24 ч. или анурия за повече от 12 ч.

*референтни стойности се дефинират като най-ниските измерени предходни стойности; ** GFR под 10 ml/min/1.73 m²

 

Реално серумният креатинин не е надежден маркер поради няколко причини:

• Отразява бъбречната функция, а не бъбречното увреждане [2];
• Покачването на нивото му е 48-72 ч. след бъбречната увреда [2];
• Скоростта на гломерулна филтрация трябва да спадне с над 50%, за да започне покачването му [2];
• До 72 ч. след раждането има корелация между майчиния креатинин и този на новороденото във връзка с преминаването му през плацентата [4];
• Реабсорбцията в проксималния тубул при новородени силно варира при доносени и недоносени новородени [3].

Въпреки изброените недостатъци на серумния креатинин, именно той е  показателят, въз основа на който се изчислява скоростта на гломерулната филтрация (eGFR). За педиатричната популация се използва формулата на Schwartz:

Коефициентът δ се променя, както е описано в Таблица 2, а стойности на GFR при здрави новородени са показани в Таблица 3.

 

Таблица 2. Промяна на коефициента.

Новородени преди термин, в кърмаческия период	0.33
Родени на термин, в кърмаческия период	0.45
Деца от 2 до 12 години	0.55
Момичета от 13 до 21 години	0.55
Момчета от 13 до 21 години	0.70

 

Таблица 3. Стойности на GFR при здрави новородени.

Възраст	eGFR ml/min/1.73 m2	Възраст	eGFR ml/min/1.73 m2
Недоносени		Доносени
1-3 постнатален ден	9 – 19	1-3 постнатален ден	15.8 – 25.8
1-7 постнатален ден	13.2 – 24.2	3-4 постнатален ден	23.9 – 54.1
4-8 постнатален ден	35 – 53.6	4-14 постнатален ден	29.6 – 44
3-13 постнатален ден	37.1 – 58.5	6-14 постнатален ден	47 – 62.2
8-14 постнатален ден	22 – 48.8	15-19 постнатален ден	34.4 – 59.4
6 седмици-4 месеца	50.8 – 84	1-3 месеца	50.2 – 120.4

 

От друга страна, ОБУ в неонаталния период по-често е от неолигуричен тип, което прави диурезата индикатор с ниска чувствителност [8].

През последните години усилено се говори за въвеждане на нови и по-ранни индикатори за бъбречно увреждане – NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), cystatin-C, KIM-1 (kidney injury molecule-1), но те все още не се изследват рутинно в клиничната практика [4].

Терминът сепсис се използва при изпълнени критерии за синдрома на системен възпалителен отговор – SIRS (systemic inflammatory response syndrome), когато последният е придружен с инфекция. Критериите за SIRS са:

• Телесна температура над 38℃ или под 36℃;
• Сърдечна честота над 90-ия персентил за възрастта;
• Дихателна честота над 90-ия персентил за възрастта или хипервентилация с парциално налягане на CO₂ под 32 mmHg;
• Левкоцити над 12 000/μl или под 4 000/μl [5].

 

Как сепсисът индуцира ОБУ

Множество проучвания доказват, че сепсисът е самостоятелен рисков фактор за развитие на ОБУ при 78% от новородените [2]. Предполага се, че хипотензията води до хипоперфузия и остра бъбречна увреда. Проучвания при животни и хора със сепсис показват, че поддържането на системното налягане невинаги предпазва от ОБУ. Това означава, че степента на органна дисфункция при хора със сепсис корелира с увредите на микроциркулацията [5]. Други механизми, обясняващи бъбречната увреда при сепсис, са ендотоксинемията и отделянето на медиатори на възпалението като тумор-некротичния фактор. Азотният оксид (NO) е друг предполагаем ключов фактор в патофизиологията на сепсис-индуцираното ОБУ. Той се продуцира под действието на трите изоформи на ензима NO-синтаза (NOS). В ендотелните клетки на бъбрека е експресирана ендотелната NOS, която спомага за вазодилатацията, инхибира левкоцитната адхезия и тромбоцитната агрегация. Ендотелното увреждане при ренална исхемия води до възпрепятстване образуването на NO от ендотелната NO-синтаза. Индуцируемата NOS е важен вазодилататор и е повишена в медулата и гломерулите при сепсис. Прилагат се селективни инхибитори на NOS, но проучванията показват, че нямат предимство пред ресусцитацията с кристалоидни разтвори [1]. Свръхактивирането на коагулацията при септичен шок води до интрагломерулна тромбоза, от която се увреждат тубулите, чийто клетки се превръщат в детрит, водещ до тубулна обструкция и ретрограден уринен ток.

 

Честота и рискови фактори

Честотата на сепсис-индицираното ОБУ достига 77.5%. При всички проучвания комбинацията сепсис и ОБУ води до по-висока смъртност [4]. При новородените от голямо значение са гестационната възраст, перинаталната асфиксия и инфекциите. Във връзка с антибиотичната терапия на сепсиса трябва да се има предвид нефротоксичността на някои медикаменти като аминогликозидите и Ванкомицин. При лечение на персистиращ артериален канал до влошаване на бъбречната функция води използването на нестероидни противовъзпалителни средства като индометацин и ибупрофен.

 

Поведение

Основната цел на лечението на ОБУ при новородени е да се поддържа хомеостазата чрез коригиране на водно-електролитното и алкално-киселинното равновесие и ентералното хранене, докато бъбречната функция се възстанови. Определянето на обема необходими течности е на базата на: нарастване или загубата на тегло, диуреза, серумен натрий, урея и състав на урината (натрий, осмоларитет и фракционирана екскреция на натрий). Задръжката на течности при олигурични пациенти може да доведе до белодробен оток, който да изисква увеличение на параметрите на обдишване и задълбочаване на бъбречната хипоперфузия. Екстравазацията на вътресъдова течност е честа при новородени със задръжка на течности и се дължи на обемно обременяване, ниско онкотично налягане и повишен пермеабилитет на капилярите при сепсис.

При определяне на антибиотичното лечение трябва да се избягват нефротоксични медикаменти или ако те се използват, дозовият им режим да е съобразен с бъбречната функция [8]. Препоръчително е да се направи консултация с детски нефролог за прецизно определяне на дозата [1].

Терапията на ОБУ при новородени се разделя на недиализна и диализна (бъбречно-заместителна). Определяне на рехидратацията е на базата на perspiratio insensibilis, текущи загуби и диуреза за предходното денонощие.

За доносени новородени загубите от perspiratio insensibilis са 40-50 мл/кг/дн., а при недоносени новородени достигат до 60-70 мл/кг/дн. за децата с екстремно ниско тегло. Задръжката на течности може да доведе до дилуционна хипонатриемия, поради прекомерната задръжка на вода. След 48-72 ч. може да бъде добавен натрий в основната инфузия (2-3 mEq/кг/дн.) и да бъде ограничен вноса на вода.

Чест проблем при ОБУ са хиперкалиемията в олигоануричната фаза и хипокалиемията в полиуричната фаза. При новородени прилагане на йонно-обменна смола (Kayexalate) не се препоръчва, поради регистрирани случаи на некротизиращ ентероколит и перфорация на колона [8]. Инхалаторното приложение на Albuterol или Salbutamol се счита за по-безопасна алтернатива при остро настъпила хиперкалиемия. Еднократна инхалация с Albuterol може да понижи серумния калий с 0.5 mmol/l [1, 8]. Калциев глюконат 10% разтвор в доза 60-100 мг/кг стабилизира клетъчните мембрани и така неутрализира сърдечните ефекти на калия. Същото важи за 8.4% разтвор на NaHCO₃ в доза 1-2 ммол/кг. Хиперфосфатемия и хипокалциемия се наблюдават сравнително често при олигоанурия. Преустановяват се вносът на фосфати и се включва Алмагел и калций [8].

При новородени с перинатална асфиксия аденозин-рецепторните антагонисти (Теофилин) могат да предотвратят ОБУ чрез инхибиране на аденозин-зависимата вазоконстрикция, приложени еднократно, непосредствено след раждането (KDIGO guidelines) [2, 6].

Новородените със сепсис обикновено са хиповолемични, поради което се прилагат изотонични разтвори, а когато хиповолемията персистира – и вазопресори. Допамин и Добутамин рутинно се използват при новородени (Допамин в бъбречно-перфузионна доза (от 0.5 до 2 μg/кг/мин) [1, 8]. Предимствата на Добутамин и Норадреналин при ОБУ са свързани с повишение на сърдечния дебит и подобряване на бъбречната перфузия [1].

Често в практиката се прилагат бримкови диуретици при ОБУ. Съвременните препоръки са да не се използват за превенция на ОБУ, а само в случай на задръжка на течности и невъзможност да се проведе бъбречно-заместителна терапия [8].

Липсват унифицирани критерии за време на започване, метод и продължителност на бъбречно-заместителната терапия. В неонаталния период се използват перитонеална диализа, интермитентна хемодиализа (ИХД) и продължителна бъбречно-заместителна терапия (ПБЗТ), Таблица 4.

 

Таблица 4. Методи за бъбречно-заместителна терапия.

Метод	Предимства	Недостатъци
Интермитентна хемодиализа	малка продължителност на интервенцията добра ултрафилтрация	нужда от съдов достъп хемодинамична нестабилност хепаринова антикоагулация
Перитонеална диализа	няма нужда от съдов достъп нужда от минимално оборудване и обучение приложим при малки пациенти продължително лечение	по-малка ефективност в сравнение с другите два метода вариабилна ултрафилтрация според артериалното налягане
Продължителна бъбречно-заместителна терапия	добра ултрафилтрация (която се влияе от артериалното налягане) по-малък обем за задвижване антикоагулация с цитрат	нужда от съдов достъп

 

Перитонеалната диализа (ПД) е предпочитан метод, тъй като поставянето и поддържането на перитонеален катетър е сравнително лесно, не изисква антикоагулация, специален апарат и специални умения от страна на сестринския персонал. Съществуват апарати за ХД и ПБЗТ при новородени: NIDUS^®(Newcastle Infant Dialysis and Ultrafiltration System) и CARPEDIEM^®(Cardio-Renal Pediatric Dialysis Emergency Machine) [6].

 

 

Клиничен случай

Момче на 3-дневна възраст от втора, неусложнена бременност, родено по оперативен механизъм поради седалищно предлежание в 39 г.с. с тегло 2600 г. ОВ – мекониални. Apgar score: 1 мин. – 6, на 5 мин. – поставен на nCPAP. Приема се в Клиниката с персистираща дихателна недостатъчност, висока възпалителна активност (без доказан микробиологично причинител), клинични и лабораторни данни за ОБУ. Отклоненията в статуса са: генерализирана оточност, бледо-иктерична кожа с петехии; отслабено везикуларно дишане с тахидиспнея и ексудативна находка; холосистолен шум 2-3/6 ст. с пропагация по целия прекордиум и пунктум максимум на II-III междуребрие, тахикардия до 188 уд/мин; от стомаха се аспирират жлъчни и хематинни материи; двустранно се палпират увеличени бъбреци, с хематурия; в съзнание с повишен мускулен тонус и намалена спонтанна и провокирана двигателна активност. Изследвания при приемането: PLT – 36×10⁹/l (тромбоцитопения), CRP 79.99 mg/l, урея 16.5 mmol/l, креатинин 226 μmol/l (eGFR 8.8 ml/min/1.73 m²), пикочна киселина 465 μmol/l и LDH 2125 U/l. Провежда се трансфузия на тромбоцитна маса в обем 40 мл. Ехографски бъбреците са с увеличени размери и силно повишена ехогенност II степен. Поради нестабилност на хемодинамиката е включена инфузия с Допамин. В следващите часове е установено влошаване на бъбречната функция (урея 32.1 mmol/l, креатинин 370 μmol/l (eGFR 5 ml/min/1.73 m²) и пикочна киселина 859 μmol/l ) с последваща анурия (диуреза 0.05 мл/кг/час за 24 ч.), със засилена оточност и нарастване на телесното тегло. Прилага се Фурантрил трикратно по 3 мг без съществен ефект. Поставя се перитонеален катетър и се започва перитонеална диализа в продължение на пет дни. В периода неколкократно се регистрира артериална хипертония, третирана с Нифедипин. На 6-ия ден от хоспитализацията се регистрира тежка апнея, която налага интубация и апаратна вентилация за 2 дни. С подобряване на диурезата и общото състояние ПД се спира. В динамика детето е с полиурия, хипокалиемия и хипонатриемия, поради което се коригират количеството и съставът на венозната инфузия. От контролна обикновена урина – хематурия и протеинурия. При проследяване на АН с епизоди на хипертония, което налага продължаване на лечението с Нифедипин след изписването. Детето редовно се проследява от детски нефролог.

 

Библиография:

1. 1. Textbook of Pediatric Nephrology 7 ed.
2. 2. Selewski, D. et al. Neonatal Acute Kidney Injury.
3. Буева, А. Бъбреците през неонаталния период – уникалност на функция и морфология. 2004.
4. Nillsen, A., Kent, A.L. Sepsis and Neonatal Acute Kidney Injury. Journal of Pediatric. Infectious Diseases.
5. Blatt, N.B., Srinivasan, S., Mottes, T., Shanley, M., Shanley, T.P. Biology of sepsis: Its relevance to pediatric nephrology. Pediatr Nephrol. 2014. 29:2273-2287.
6. Mian, А., Askenazi, D., Mhanna, M.J. Therapeutic Options for Neonatal Acute Kidney Injury. Pediatr Nephrol. 2016.
7. Peruzzi, L., Bonaudo, R., Amore, A. Neonatal Sepsis with Multi-Organ Failure and Treated with a New Dialysis Device Specifically Designed for Newborns, Case Reports in Nephrology and Urology.
8. Pandey, V., Kumar, D., Vijayaraghavan, P., Chaturvedi, T., Raina, R. Non-dialytic management of acute kidney injury in newborns. J Renal Inj Prev. 2017. 6(1):1-11. DOI: 10.15171/jrip.2017.01.