Принципи и практически насоки за имунизации при деца след приложена цитостатична и имуносупресивна терапия по повод на злокачествени заболявания и костномозъчни трансплантации

Б. Аврамовa

Клиника по детска клинична хематология и онкология,

УМБАЛ  „Царица Йоанна“ – ИСУЛ, София

 

 

Въведение

Ваксинациите са универсален метод за предотвратяване на много инфекциозни заболявания. Създаването на имунизационните планове позволи да бъдат ликвидирани заболявания като едрата шарка в световен мащаб и полиомиелита в САЩ и Европа, а също така намали заболеваемостта и смъртността от други [1, 2]. В последните две десетилетия бяха въведени много нови ваксини – срещу varicella-zoster virus (VZV), пневмококови конюгатни ваксини, менингококови конюгатни ваксини срещу група A, C, Y, W-135, срещу менингококи група В, както и срещу human papilloma virus (HPV). Идентифицираха се също и нови групи пациенти и възрастови периоди, при които ваксинaциите са ултимативно средство за превенция [2, 3].

Злокачествените заболявания в детска възраст представляват втората по честота причина за смъртност в развитите държави след травматизма. През последните три десетилетия в резултат от прилагането на мултидисциплинарен подход (включващ химиотерапия (ХТ), хирургия, лъчетерапия, костномозъчни трансплантации (КМТ) и таргетна имунотерапия) преживяемостта сред тези пациенти значително нарасна  [2, 3]. Съществува обаче един съществен неблагоприятен ефект от химиотерапевтичното лечение и радиотерапията – имуносупресията. Тя се отразява и върху ефикасността на имунизациите поради пълната или частична загуба на титри серумни антитела, непредвидимото намаляване на отговора към имунизациите и развитието на други дефекти на имунната система (напр. функционален аспленизъм).

Въпреки големия напредък в лечението на онкологичните заболявания, имунизационните стратегии след края на ХТ и/или КМТ са все още въпрос на дебат и по този въпрос липсва единен консенсус. Причината е, че все още  няма достатъчно данни от контролирани проучвания както по отношение на остатъчния имунитет срещу ваксиналните антигени в края на терапията, така и на способността на пациента да отговори на ваксиналните бустери. Най-общо, излекуваните пациенти не се считат за по-високо рискови за сериозни инфекциозни усложнения в сравнение със здравата популация. Изключение правят тези, които са били спленектомирани или са с персистираща функционална аспления. Все пак налице е дългосрочен риск от тежки инфекции поради персистиращ дефицит на хуморален отговор спрямо инфекции като Haemophilus influencae или Str. pneumoniae, морбили и рубеола [2].

След обобщаване на литературните данни до момента предлагаме принципи и практически насоки за поведение при ваксинацията на тази група пациенти [2, 4].

 

Ваксинации по време на химиотерапия

Ваксинациите с убити ваксини, базирани на токсоид, бактериални антигени, протеинни субединици или имуногенни протеини, получени чрез рекомбинантни технологии, не са противопоказани по време на ХТ. В тази категория влизат ваксините за тетанус, дифтерия, коклюш, полиомиелит, хепатит В (HBV), грип, хемофилус, пневмокок и менингокок. Най-големият недостатък на ваксините, приложени по време на ХТ, е, че пациентите имат потенциално субоптимален антителен отговор и в резултат на това намалена ефективност в сравнение със здравата популация.

Препоръките са ваксинирането да се извърши при по-малко интензивните фази на лечение, при брой на левкоцитите над 2000/мм3 и на лимфоцитите над 1 000 клетки/mm3 (напр. по време на поддържаща терапия при остра лимфобластна левкемия или по време на умерени или слабо интензивни курсове за солидни тумори). Счита се за противопоказано едновременното приложение на ваксинация и кортикостероидна терапия във висока доза (преднизон 2 мг/кг или дексаметазон > 0.4 мг/кг) в продължение на повече от 7 дни [4].

За полиомиелит, тетанус, дифтерия и коклюш има ограничени данни [2, 5].Тези ваксини са задължителни в имунизационния календар преди появата на злокачественото заболяване, поради което колективният имунитет предоставя протекция с наличието на висок процент на защитни титри антитела в здравото население.

За тетанус се препоръчва поведение при „рана в риск“, т.е. промиване на раната, прилагане на антибиотици и пасивна имунопрофилактика. Това са ефективни превантивни мерки, които намаляват необходимостта от активна имунизация, докато пациентът е на химиотерапия [2].

За коклюш активна имунизация е осъществима при пациенти с HIV, въпреки че отговорът е по-слаб, отколкото при неимунокомпрометираните деца [2].

Редица автори обсъждат мястото на ваксинацията срещу хепатит В и хепатит А, непосредствено след диагностицирането на злокачественото заболяване, особено в страни с високо разпространение на инфекцията и в които имунизацията не е задължителна. Проучванията показват, че ваксинирането на серонегативни пациенти срещу HBV и HAV в ранния етап на химиотерапията намалява риска от заразяване. [2].

Грипът може да предизвика значителна заболеваемост при пациентите с онкологични заболявания. Редица автори приемат, че ваксинацията срещу грип може да генерира имунен отговор и при деца, подложени на ХТ, макар и в по-нисък процент, отколкото при здрави деца. Въпреки това, данни за въздействието на ваксината върху клиничните резултати и сезонната заболеваемост за тези пациенти все още липсват [8]. При пациенти, получаващи активна ХТ, значителното намаляване на броя на В-лимфоцитите и влиянието върху тяхната функция потенциално засягат имунния отговор при противогрипната ваксина по време на поддържащата терапия [9]. Препоръчва се ежегодна ваксинация, два месеца преди епидемичния период (между октомври и декември) при пациенти с левкемия в поддържаща фаза на лечение и със солидни тумори по време на по-малко интензивни химиотерапевтични режими. Жива атенюирана противогрипна ваксина не е показана при  имунокомпрометирани пациенти [2].

Инвазивни инфекции от капсулирани бактерии могат да предизвикат по време на ХТ тежки усложнения, особено при пациенти с левкемия, при които е доказано нарушение на имунитета спрямо пневмококи. Опитът за използване на ваксини за пневмокок, хемофилус и менингокок, обаче е много ограничен [10, 11]. Като ефективно средство остава своевременното прилагане на антибиотици и изолационни мерки за ограничаване на контактите по време на тежка неутропения.

Използването на вирусни атенюирани ваксини срещу рубеола, морбили и паротит не се препоръчва за пациенти на химиотерапия, защото съществува по-висок риск от фебрилитет или ваксинална болест. В случай на епидемия от морбили, предвид високата заболеваемост и смъртност при имунокомпрометирани пациенти, експертите предлагат да се прецени съотношението риск/полза индивидуално за всеки пациент [2].

Жива атенюирана VZV ваксина се прилага при деца с остра лимфобластна левкемия по време на поддържащата терапия с добър серопротективен ефект. Честотата на неуспех за поява на варицела е 10-13%, а за развитие на херпес зостер – 1-3%. Основният недостатък на тази ваксина е необходимостта от спиране на ХТ в продължение на 2 седмици, както и развитие на ваксинална болест в 20-50% от случаите [12]. Брой на лимфоцитите над 700-1000/mm3 и на тромбоцитите над 100000/mm3 при пациенти в ремисия най-малко от 12 месеца се счита за безопасно и ефективно условие за имунизация срещу VZV. Ваксинацията не се препоръчва по време на тежка неутропения (неутрофили под 500/mm3, лимфоцити под 700/mm3) или по време на кортикостероидна терапия >7 дни с ≥2 мг/кг/ден преднизон или ≥0.4 мг/кг/ден дексаметазон, самостоятелно или в комбинация с други имуносупресивни средства [2].

VZV ваксинация по време на индукционна фаза на ХТ за остра левкемия е рискова, тъй като може да предизвика фатална болест от живия атенюирани щам поради тежката имуносупресия.

Рискът от смъртност при варицела значително намаля с въвеждането на антивирусните медикаменти ацикловир, фоскарнет и цидофовир. Потенциалните странични ефекти трябва да се съпоставят с реалните ползи при всяко решение за ваксиниране срещу HVZ на серонегативни пациенти с левкемия по време на терапия [13]. Като се имат предвид по-ниския риск от смъртност за пациентите на поддържаща терапия, както и наличието на ефективни антивирусни препарати отлагането на ваксинацията за VZV след завършване на ХТ е еднакво безопасен вариант. След експозиция се препоръчва профилактика с ацикловир – от 7-ия до 21-ия ден от контакта.

В обобщение може да се каже,че ваксинирането на пациенти по време на ХТ (с изключение за HBV и HAV) се препоръчва само по време на фазата с по-ниска интензивност на лечение и при брой на лимфоцитите над 1000/mm3, което позволява на пациента да реагира с адекватен имунен отговор и/или намалява риска от странични ефекти. Ваксинациите с най-голяма полза за пациентите са тези за HBV и грип. Освен за VZV по време на поддържащата терапия приложението на живи атенюирани-вирусни ваксини при всички пациенти не е показано по време на ХТ.

 

Ваксинация в семейството

По време на ХТ съветите към членовете на семействата са да се придържат към препоръчвания планов график за имунизации. Ако са серонегативни, могат да бъдат ваксинирани с инактивирани и живи атенюирани ваксини (варицела, морбили, паротит и рубеола). Също така се препоръчва ваксина с инактивиран полиовирус вместо перорална полиомиелитна ваксина.

Силно препоръчително е в предепидемичния сезон всички членове на семейството да се ваксинират срещу грип [14]. Тази мярка допринася значително за защитата на тези рискови пациенти.

Ваксинацията срещу VZV също е препоръчителна за всеки член от семейството, който няма анамнеза за прекарано заболяване от варицела или е серонегативен [2].

 

Ваксинация след края на химиотерапията и след костномозъчна трансплантация

Повечето автори считат, че ХТ се асоциира със загуба на ваксинационен имунитет при пациенти, които са приключили напълно имунизационната схема преди началото на химиотерапевтичното лечение. Липсата на протективни титри антитела, измерена 6-12 месеца след ХТ, варира според типа на ваксината – тя е висока за HBV (около 50% от пациентите), по-ниска за морбили, паротит, рубеола (между 20-40%) и най-ниска за полиомиелит, дифтерия, тетанус (между 10-30%) [15].

Въпреки че не съществува ясна връзка между запазването на ваксиналния имунитет и вида на злокачественото заболяване (напр. лимфоидна левкемия спрямо миелоидна и солиден тумор), интензивността на ХТ може да обясни недостатъчния имунен отговор към тетанус, дифтерия и хемофилус инфлуенце имунизации. Налице е забавена имунна реконструкция и ниско ниво на паметните В-клетки. Възстановяването на новите транзиторни В клетки и „наивните“  B- и T- клетки настъпва бързо (за по-малко от няколко месеца), докато възстановяването на В- и Т-паметовите  клетки е по-бавно и може да не е пълно дори след 5 години.

Имуноглобулиновите нива се нормализират няколко седмици след края на химиотерапията. Функционалният Т-клетъчен отговор към антигени като CMV, HSV, VZV, Candida, тетанус и дифтерия е нормален до една или след една година от края на терапията. Това обяснява отчетените добри отговори на бустер апликацията, въпреки дълготрайния дефицит на В- и Т-паметови клетки [2].

Счита се, че интервал от 6 до 12 месеца за ХТ и от 12 до 24 месеца за КМТ е адекватен период за постигане на достатъчно имунно възстановяване, което има ключова роля при определяне на отговора към имунизациите [16,17]. Този срок се отнася за реимунизация или бустер приложение на ваксини срещу полиомиелит, тетанус, дифтерия, коклюш, хепатит В, морбили, заушка, рубеола, менингококи, хемофилус инфлуенце, пневмококи, грип и VZV.

За разлика от останалите, ваксинацията срещу грип се препоръчва най-рано 3 месеца след края на ХТ и 6 след КМТ, докато пациентът е все още с риск от по-тежка инфекция и усложнения. За HAV и HВV препоръките се основават главно на становището на експертите, тъй като няма достатъчно конкретни други данни.

При пациенти, прекъснали имунизационната програма по време на ХТ, възобновяването ѝ започва отначало.

 

Препоръки за имунизации на деца по време и след химиотерапия и КМТ

Guidelines on Vaccinations in Paediatric Haematology and Oncology Patients, Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International, 2014

 

 

По време на ХТ		След ХТ/КМТ
Ваксина	Кратка препоръка	Кратка препоръка
Полиомиелит	Възползваме се от колективния имунитет; Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на ХТ и 12 мес. след КМТ
Дифтерия	Както по-горе. Пасивна имуно- и антибиотична профилактика при епидемия	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на терапията; възрастен тип ваксина за >6-год. възраст
Тетанус	Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L; Пасивна имунопрофилактика, почистване, дезинфекция и антибиотична терапия за рана в риск	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията
Коклюш	Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L; Пасивна имуно- и антибиотична профилактика в случай на епидемия	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Хепатит А	Ваксинация на серонегативните пациенти преди началото на химиотерапията във високо ендемични райони; алтернативно пасивна имунопрофилактика	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Хепатит В	Както по-горе	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Грип	Годишна ваксинация през есента. Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L; Ваксинация на членовете на семейството; Не се прилага при деца под 6-мес. възраст	Ваксинация през есента; 3 месеца след спиране на интензивната химиотерапия; Не се прилага при деца под 6-мес. възраст
Менингококи	Препоръчва се преди спленектомия; Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L; Не се прилага  при деца под 2-год. възраст	Не се прилага при деца под 2-год. възраст; Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ; Бустер след 3 години, ако ваксинираните са на  възраст от 2 до 6 год.
Хемофилус   инфлуенце	Не се прилага при деца под 2 месеца; Препоръчва се преди спленектомия; Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L	Не се прилага при деца под 2 месеца; Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Пневмококи	Препоръчва се преди спленектомия; Да се отложи при Ly <1.0 ×109/L	Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията
Морбили, паротит, рубеола (MMR)         Морбили (при епидемия)	Не се прилага при деца под 12 мес.; Пасивна имунопрофилактика в случай на контакт; Ваксинация на серонегативни членове на семейството; В случай на епидемия, ваксинацията на пациентите е адекватна при CD4+ имунно възстановяване	Не се прилага на възраст под 12 мес.; Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Варицела	Да се отложи при Ly <0.7-1.2 ×109/L или ако пациентът не е в ремисия или провежда химиотерапия; Не се прилага при възраст <12 мес.; Ваксинация на членове на семейство в риск; Постекспозиционна профилактика до 96 часа от контакта с хиперимунен Ig (0.2 mL/kg, max 10 mL) и 96 часа след контакта – Ацикловир 4×20mg/kg/на ден от 7 до 21 ден	Не се прилага при възраст под 12 месеца; Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Човешки Папилома Вирус (HPV)	Няма достатъчно данни	Не се прилага при възраст  под 9 год.; Бустер или ваксинация 6 месеца след спиране на химиотерапията и 12 мес. след КМТ
Ротавирус	Няма достатъчно данни	Няма достатъчно данни

 

Необходимо е да се спазва 4-седмичен интервал между 1-ва и 2-ра дози и 3-месечен интервал между 3-та и 4-та дози за ваксината срещу HBV.

Meнингококовите и пневмококовите полизахаридни ваксини не са ефективни при деца под 2-годишна възраст. Минималната възраст за конюгираната ваксина е 6 седмици. Пневмококовата конюгирана ваксина трябва да се прилага поне след 2 месеца след полизахаридна ваксина. В случай на спленектомия след операцията трябва да се приложи бустер.

 

В заключение

Химиотерапията води до намаляване на серумните антителни нива за ваксинално предотвратими заболявания, като имунологичната памет все пак е запазена. След завършване на имунологичното възстановяване, отговорът при имунизация като цяло е добър, което позволява пациентите да бъдат защитени.

 

Библиография

1. European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL). Guidelines for vaccination of patient with hematological malignancy and HSCT recipient. Final version, Sept 23, 2017.
2. Cesaro, S., Giacchino, M., Fioredda, F. et al. Guidelines on vaccinations in paediatric hematology and oncology patients. Hindawi Publishing Corporation, BioMed Research International, Vol. 2014.
3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommended immunizations schedules for persons aged 0 through 18 years – United Stated 2010. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2010. 58 (51&52).
4. Kwon, H., Lee, G., Chung, N. et al. Assessment of serologic immunity to diphtheria- tetanus- pertussis after treatment of Korean pediatric hematology and oncology patients. Journal of Korean Medical Science, 2012. 27(1):78-83.
5. Kersun, L., Reilly, A., Coffin, S. A prospective study of chemotherapy immunologic effects and predictors of humoral influenza vaccine responses in a pediatric oncology cohort. Influenza and Other Respiratory Viruses, 2012. 7 (6):1158-1167.
6. Mavinkurve-Groothuis, A., Van der Flier., M, Stelma F. et al. Absolute lymphocyte count predicts the response to new influenza virus H1N1 vaccination in pediatric cancer patients. Clinical and Vaccine Immunology, 2013. 20:118-121.
7. Doganis, D., Tsolia, M., Dana, H. et al. Compliance with immunization against H1N1 influenza virus among children with cancer. Ped Hematol Oncol 2013. 30:149-153.
8. Yen, T., Jou ,S., Yang, Y. et al. Immune response to 2009 pandemic H1N1 influenza virus A monovalent vaccine in children with cancer. Pediatric Blood and Cancer, 2011. 57(7):1154-1158.
9. CDC. Prevention and control of influenza with vaccine. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2010. 59, RR-8.
10. Borkowski, J., Danzig, L., Reiter, S. et al. Immune response to conjugated meningococcal C vaccine in pediatric oncology patients. Pediatric Blood and

Cancer, 2007. 49(7):918-923.

10. Nevin, J., Kanter Washko, J., and Arnold, J. Haemophilus influenzae type B in an immunocompetent, fully vaccinated ALL survivor. Pediatrics, 2013. 131:e1639–e1642.
11. Cakir, F., Timur, C., Yoruk, A. et al. Seroconversion status after single dose and double doses BioMed Research International 9 of varicella vaccination in children with leukemia. Pediatric Hematology and Oncology, 2012. 29(2):191-194.
12. Caniza, M., Hunger, S., Schrauder, A. et al. The controversy of varicella vaccination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood and

Cancer, 2012. 58:12-16.

13. Shih, Y., Pan, I. Influenza vaccination among individuals with cancer and their family members. The American Journal of Preventive Medicine, 2010. 38(1):61-69.
14. Crawford, N., Heath, J., Ashley, D. at al. Survivors of childhood cancer: an Australian audit of vaccination status after treatment. Pediatric Blood and Cancer, 2010. 54(1):128-133.
15. Van Tilburg, C., Van Gent, R., Bierings M. et al. Immune reconstitution in children following chemotherapy for haematological malignancies: a long-term follow-up. British Journal of Haematology, 2011. 152(2):201-210.
16. Esposito, B., Cecinati ,V., Scicchitano, B. et al. Impact of influenza-like illness and effectiveness of influenza vaccination in oncohematological children who have completed cancer therapy. Vaccine, 2010. 28(6):1558-1565.