Генетика и тежка астма при деца. Клиничен случай

Д. Митева, Г. Петрова, П. Переновска

Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска”,

Катедра по педиатрия, МУ – София

Бронхиалната астма (БА) засяга около 15% от всички деца, което я определя като най-честото хронично белодробно заболяване в детската възраст [1].  Благодарение на редица научни открития комплексната връзка между генната предиспозиция и  околната среда е все по-актуална, фиг. 1. Развитието на астма зависи от множество различни фактори от околната среда, но генетичното предразположение на индивида играе изключително важна роля, тъй като ефектът от излагането на фактори от околната среда е различен при индивидите с различна генетична предиспозиция [10, 18].  

Фиг. 1. Скала на заболяването с примери за разнородност на всички нива от гена до пациента  (модифицирано по 17) .

Класифицирането на БА според тежестта се отнася основно до отделянето на пациентите с тежка астма, която може да възникне и през детството, и на по-късен етап от живота [3]. Този тип може да се асоциира с алергични и не-алергични провокиращи фактори, както може да е с доминиращо еозинофилно или неутрофилно възпаление на дихателните пътища [22]. Клинично се наблюдават почти фатална астма, астма с фиксирана бронхиална обструкция и кортикостероид-резистентна астма. Хипотетичното развитие на тежка астма при децата е представено на фиг. 2.

Фиг. 2. Хипотетично развитие на тежка астма при деца (модифицирано по 6).

Тежката астма се подразделя на:

• Почти фатална астма. Основните рискови фактори за този фенотип са чести тежки хоспитализации и психосоциални причини. Пациентите прогресивно се влошават преди екзацербация, но късно търсят помощ [7, 12]. През последните години полиморфизми на гена промотор за интерлевкин 12 и RANTES –28C/G полиморфизъм  са набеждавани за генетична предиспозиция за този астма фенотип [14, 23].
• Астма с фиксирана бронхиална обструкция. Въпреки че един от основните дефиниращи критерии за БА е обратима бронхиална обструкция, някои пациенти постепенно развиват фиксирана, необратима обструкция, вероятно поради персистиращото възпаление и ремоделиране на дихателните пътища [8, 20]. Рисковите фактори за това са мъжки пол, липса на атопия, персистираща еозинофилия, независимо от лечението, и по-късен дебют на БА [21]. За разлика от фиксираната обструкция при ХОББ, при пациентите с БА има еозинофилия в периферната кръв и стената на дихателните пътища, по-нисък брой неутрофили и високо съотношение CD4+/CD8+ T-лимфоцити; по-дебел ретикуларен слой на епителната базална мембрана, акумулация на фибробласти и хипертрофия на гладкомускулните клетки. През последните години, задълбочени генетични проучвания подчертават ролята на полиморфизмите на ADAM33 за бронхиалната обструкция и ремодулацията [2, 5].
• Стероид-резистентна астма. Налично е персистиращо възпаление, независимо от лечението с кортикостероиди (включително орални). В 95% от случаите тази резистентност е придобита, и различните подтипове зависят от тригериращите фактори и генетичнате предиспозиция [9]. В тази група също има фенотипни варианти, разпределени по нивата на издишан азотен окис (NO). Стероид-резистентен фенотип с персистиращи симптоми и висок издишан NO  и фенотип с персистиращи симптоми и нисък издишан NO [15].  

Клиничен случай

Представяме клиничен случай на 17-годишно момиче, фамилно обременено за алергични и хронични белодробни заболявания (майка с бронхиална астма, брат с полиноза), със собствен атопичен терен (алергичен ринит и атопичен дерматит). Детето е родено от четвърта, нормално протекла бременност по естествен механизъм, с тегло 3600 г, физически и нервно-психически развитo за възрастта си. От 8-годишна възраст ежегодно е с 4-5 епизода на кашлица и свирене в гърдите, без повишена температура. Лекувано е с бързодействащ бета2-агонист. Две години по-късно е диагностицирана бронхиална астма. Провеждано е системно контролиращо лечение с инхалаторни кортикостероиди, но поради липсата на ефект, дозите са увеличавани и е добавяно първоначално монтелукаст, а впоследствие и дългодействащ бета2-агонист. Независимо от лечението, според  GINA и правилната инхалаторна техника, пациентката годишно е с по 3-4  пристъпа, овладявани амбулаторно, и с поне един, налагащ венозно приложение на кортикостероиди. От изследванията прави впечатление персистираща еозинофилия от периферна кръв и в назален секрет. При проследяване на показателите от функционалното изследване на дишането персистира периферна обструкция, дори при венозни курсове с метилпреднизолон.

Всичко това класифицира нашата пациентката с тежка БА и фиксирана бронхиална обструкция. С оглед на това, че до момента над 100 кандидат-гена са проучвани, но само 10 от тях имат позитивна асоциация (при повече от 10 независими проучвания), като един от тях – ADAM33, има пряко отношение към ремоделирането на дихателните пътища, изследвахме ДНК на пациентката по отношение на най-често изследваните полиморфизми, свързани с ADAM33 и детска БА [11]. Доказано е, че ADAM33 полиморфизмите са свързани с намалена белодробна функция на 3-5-годишна  възраст и с намалено FEV1, подкрепяйки теорията, че намалената функция на белия дроб в ранна детска възраст е частично генетически детерминирана. А  S2  при деца с астма заедно с ранното излагане на тютюнев дим кореспондират с броя на хоспитализациите като носителите на G-алела са хоспитализират 2 или повече пъти по-често (p=0.002). За V4 полиморфизма има доказателства за корелация с еозинофилното възпаление, със спада във функционалното изследване на дишането, както и с отговор към бронходилататори. От собствени наблюдения на авторите е доказано по-тежко протичане на БА при пациенти с минорни алели по S2,  T1, T2  и V4 [13]. Mинорните алели на S2, T1, T2 и V4 единични полморфизми са асоциирани с астмата в детска възраст в сравнение с контролната група (p<0.05). V4 се асоциира с еозинофилното възпаление, докато T2 е свързано с неутрофилното и лошия контрол на астмата [16, 19].  

Установихме, че пациентката е хомозигот по минорните алели и за четирите изследвани полиморфизма на ADAM33 (S2 (CC), T1 (TT), T2 (CC), V4 (CC)). Ето защо тя представлява терапевтично предизвикателство. С оглед възрастта на пациентката (скоро ще стане пълнолетна) и наличните вече високоспецифични терапии на пазара (omalizumab и mepomalizumab), както и проучваните в момента (reslizumab и dupliumab) следващата стъпка е определяне на специфични маркери като  IgE, IL4, IL5 и IL13 и преоценка на включването на подобен препарат. Най-голямата спънка за тази стъпка обаче не е финансова, а несъгласието от страна на родителите да се прилагат нови „експериментални” терапии при дъщеря им.

Съвременната Ослерова медицина, базирана на симптомите при болестите, лека-полека дава път на новата медицина, базирана на механизма на развитие на заболяванията. Персонализацията е вълнуващата следващата стъпка в лечението на хроничните заболявания. А лечението, насочено към коригиране на определен генотип, е напълно нова посока в медицината.

Библиография:

1. Переновска, П. Новости в лечението на астмата – GINA 2015. Мединфо. 2016. 2.
2. Davies, D.E., Wicks, J., Powell, R.M. et al. Airway remodeling in asthma: new insights. J Allergy Clin Immunol. 2003.111:215-225.
3. Depner, M., Fuchs, O., Genuneit, J. et al. Clinical and epidemiologic phenotypes of childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014. 189:129-138.
4. Donovan, G.M., Tawhai, M.H. Phenotype, endotype and patient-specific computational modelling for optimal treatment design in asthma. Drug discovery today Disease models. 2015.15:23-27.
5. Fabbri, L.M., Romagnoli, M., Corbetta, L. et al. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003. 167:418-4240.
6. Fitzpatrick, A.M., Teague, W.G., Meyers, D.A. et al. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/ National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol. 2011. 127:382-9.e1-13.
7. Jorgensen, I.M., Bulow, S., Jensen, V.B. et al.: Asthma mortality in Danish children and young adults, 1973–1994: epidemiology and validity of death certificates. Eur Respir J. 2000. 15:844-848.
8. Konig P: Irreversible airway obstruction in childhood asthma? A clinician’s viewpoint. Pediatr Pulmonol 2002, 33:307–310
9. Leung, D.Y., Bloom, J.W. Update on glucocorticoid action and resistance. J Allergy Clin Immunol. 2003. 111:3–22.
10. March, M.E., Sleiman, P.M., Hakonarson, H. The genetics of asthma and allergic disorders. Discov Med. 2011. 11(56):35-45.
11. Martinez, F.D., Vercell, D. Аsthma Lancet. 2013. 382(9901):1360-72.
12. Mitchell, I., Tough, S.C., Semple, L.K. et al. Near-fatal asthma: a population-based study of risk factors. Chest. 2002. 121:1407-1413.
13. Miteva, D., Lazova, S., Perenovska, P.S. et al. The genes – Oh the genes do they play some role in asthma?, 4th International Severe Asthma Forum. Madrid. Nov 2018.
14. Morahan, G., Huang, D., Wu, M. et al. Association of IL12B promoter polymorphism with severity of atopic and non-atopic asthma in children. Lancet. 2002. 360:455-459.
15. Payne, D.N., Wilson, N.M., James, A. et al. Evidence for different subgroups of difficult asthma in children. Thorax. 2001. 56: 345–350.
16. Petrova, G., Miteva, D., Lazova, S. Et al. ADAM33 in Bulgarian children with asthma, Clin Transl Allergy. 2016. 6(Suppl 1):42, 52.
17. Russell, R.J., Brightling, C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine. Clin Sci (Lond). 2017. Jun 30.131(14):1723-1735. doi: 10.1042/CS20160253.
18. Schurman, S.H., Bravo, M.A., Innes, C.L. et al. Toll-like Receptor 4 Pathway Polymorphisms Interact with Pollution to Influence Asthma Diagnosis and Severity. Scientific Reports. 2018. 8:12713. doi:10.1038/s41598-018-30865-0.
19. Sunadome, Н., Matsumoto, H., Petrova, G. et al. IL4Rα and ADAM33 as genetic markers in asthma exacerbations and type‐2 inflammatory endotype Clin Exp Allergy. 2017 Aug. 47(8):998-1006. doi: 10.1111/cea.12927.
20. Szefler, S.J., Chmiel, J.F., Fitzpatrick, A.M. et al. Asthma across the ages: knowledge gaps in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan. 133(1):3-13. quiz 14. doi: 10.1016/j.jaci.2013.10.018. Epub 2013 Nov 28.
21. Vonk, J.M., Jongepier, H., Panhuysen, C.I. et al. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up. Thorax. 2003. 58:322–327.
22. Wenzel, S. Severe/fatal asthma. Chest 2003. 123(suppl 3):405S–410S.
23. Yao, T.C., Kuo, M.L., See, L.C. et al. The RANTES promoter polymorphism: a genetic risk factor for near-fatal asthma in Chinese children. J Allergy Clin Immunol. 2003. 111. 1285–1292.