Генетика и тежка астма при деца. Клиничен случай
Д. Митева, Г. Петрова, П. Переновска
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска”,
Катедра по педиатрия, МУ – София
Бронхиалната астма (БА) засяга около 15% от всички деца, което я определя като най-честото хронично белодробно заболяване в детската възраст [1]. Благодарение на редица научни открития комплексната връзка между генната предиспозиция и околната среда е все по-актуална, фиг. 1. Развитието на астма зависи от множество различни фактори от околната среда, но генетичното предразположение на индивида играе изключително важна роля, тъй като ефектът от излагането на фактори от околната среда е различен при индивидите с различна генетична предиспозиция [10, 18].
Фиг. 1. Скала на заболяването с примери за разнородност на всички нива от гена до пациента (модифицирано по 17) .
Класифицирането на БА според тежестта се отнася основно до отделянето на пациентите с тежка астма, която може да възникне и през детството, и на по-късен етап от живота [3]. Този тип може да се асоциира с алергични и не-алергични провокиращи фактори, както може да е с доминиращо еозинофилно или неутрофилно възпаление на дихателните пътища [22]. Клинично се наблюдават почти фатална астма, астма с фиксирана бронхиална обструкция и кортикостероид-резистентна астма. Хипотетичното развитие на тежка астма при децата е представено на фиг. 2.
Фиг. 2. Хипотетично развитие на тежка астма при деца (модифицирано по 6).
Тежката астма се подразделя на:
- Почти фатална астма. Основните рискови фактори за този фенотип са чести тежки хоспитализации и психосоциални причини. Пациентите прогресивно се влошават преди екзацербация, но късно търсят помощ [7, 12]. През последните години полиморфизми на гена промотор за интерлевкин 12 и RANTES –28C/G полиморфизъм са набеждавани за генетична предиспозиция за този астма фенотип [14, 23].
- Астма с фиксирана бронхиална обструкция. Въпреки че един от основните дефиниращи критерии за БА е обратима бронхиална обструкция, някои пациенти постепенно развиват фиксирана, необратима обструкция, вероятно поради персистиращото възпаление и ремоделиране на дихателните пътища [8, 20]. Рисковите фактори за това са мъжки пол, липса на атопия, персистираща еозинофилия, независимо от лечението, и по-късен дебют на БА [21]. За разлика от фиксираната обструкция при ХОББ, при пациентите с БА има еозинофилия в периферната кръв и стената на дихателните пътища, по-нисък брой неутрофили и високо съотношение CD4+/CD8+ T-лимфоцити; по-дебел ретикуларен слой на епителната базална мембрана, акумулация на фибробласти и хипертрофия на гладкомускулните клетки. През последните години, задълбочени генетични проучвания подчертават ролята на полиморфизмите на ADAM33 за бронхиалната обструкция и ремодулацията [2, 5].
- Стероид-резистентна астма. Налично е персистиращо възпаление, независимо от лечението с кортикостероиди (включително орални). В 95% от случаите тази резистентност е придобита, и различните подтипове зависят от тригериращите фактори и генетичнате предиспозиция [9]. В тази група също има фенотипни варианти, разпределени по нивата на издишан азотен окис (NO). Стероид-резистентен фенотип с персистиращи симптоми и висок издишан NO и фенотип с персистиращи симптоми и нисък издишан NO [15].
Клиничен случай
Представяме клиничен случай на 17-годишно момиче, фамилно обременено за алергични и хронични белодробни заболявания (майка с бронхиална астма, брат с полиноза), със собствен атопичен терен (алергичен ринит и атопичен дерматит). Детето е родено от четвърта, нормално протекла бременност по естествен механизъм, с тегло 3600 г, физически и нервно-психически развитo за възрастта си. От 8-годишна възраст ежегодно е с 4-5 епизода на кашлица и свирене в гърдите, без повишена температура. Лекувано е с бързодействащ бета2-агонист. Две години по-късно е диагностицирана бронхиална астма. Провеждано е системно контролиращо лечение с инхалаторни кортикостероиди, но поради липсата на ефект, дозите са увеличавани и е добавяно първоначално монтелукаст, а впоследствие и дългодействащ бета2-агонист. Независимо от лечението, според GINA и правилната инхалаторна техника, пациентката годишно е с по 3-4 пристъпа, овладявани амбулаторно, и с поне един, налагащ венозно приложение на кортикостероиди. От изследванията прави впечатление персистираща еозинофилия от периферна кръв и в назален секрет. При проследяване на показателите от функционалното изследване на дишането персистира периферна обструкция, дори при венозни курсове с метилпреднизолон.
Всичко това класифицира нашата пациентката с тежка БА и фиксирана бронхиална обструкция. С оглед на това, че до момента над 100 кандидат-гена са проучвани, но само 10 от тях имат позитивна асоциация (при повече от 10 независими проучвания), като един от тях – ADAM33, има пряко отношение към ремоделирането на дихателните пътища, изследвахме ДНК на пациентката по отношение на най-често изследваните полиморфизми, свързани с ADAM33 и детска БА [11]. Доказано е, че ADAM33 полиморфизмите са свързани с намалена белодробна функция на 3-5-годишна възраст и с намалено FEV1, подкрепяйки теорията, че намалената функция на белия дроб в ранна детска възраст е частично генетически детерминирана. А S2 при деца с астма заедно с ранното излагане на тютюнев дим кореспондират с броя на хоспитализациите като носителите на G-алела са хоспитализират 2 или повече пъти по-често (p=0.002). За V4 полиморфизма има доказателства за корелация с еозинофилното възпаление, със спада във функционалното изследване на дишането, както и с отговор към бронходилататори. От собствени наблюдения на авторите е доказано по-тежко протичане на БА при пациенти с минорни алели по S2, T1, T2 и V4 [13]. Mинорните алели на S2, T1, T2 и V4 единични полморфизми са асоциирани с астмата в детска възраст в сравнение с контролната група (p<0.05). V4 се асоциира с еозинофилното възпаление, докато T2 е свързано с неутрофилното и лошия контрол на астмата [16, 19].
Установихме, че пациентката е хомозигот по минорните алели и за четирите изследвани полиморфизма на ADAM33 (S2 (CC), T1 (TT), T2 (CC), V4 (CC)). Ето защо тя представлява терапевтично предизвикателство. С оглед възрастта на пациентката (скоро ще стане пълнолетна) и наличните вече високоспецифични терапии на пазара (omalizumab и mepomalizumab), както и проучваните в момента (reslizumab и dupliumab) следващата стъпка е определяне на специфични маркери като IgE, IL4, IL5 и IL13 и преоценка на включването на подобен препарат. Най-голямата спънка за тази стъпка обаче не е финансова, а несъгласието от страна на родителите да се прилагат нови „експериментални” терапии при дъщеря им.
Съвременната Ослерова медицина, базирана на симптомите при болестите, лека-полека дава път на новата медицина, базирана на механизма на развитие на заболяванията. Персонализацията е вълнуващата следващата стъпка в лечението на хроничните заболявания. А лечението, насочено към коригиране на определен генотип, е напълно нова посока в медицината.
Библиография:
- Переновска, П. Новости в лечението на астмата – GINA 2015. Мединфо. 2016. 2.
- Davies, D.E., Wicks, J., Powell, R.M. et al. Airway remodeling in asthma: new insights. J Allergy Clin Immunol. 2003.111:215-225.
- Depner, M., Fuchs, O., Genuneit, J. et al. Clinical and epidemiologic phenotypes of childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014. 189:129-138.
- Donovan, G.M., Tawhai, M.H. Phenotype, endotype and patient-specific computational modelling for optimal treatment design in asthma. Drug discovery today Disease models. 2015.15:23-27.
- Fabbri, L.M., Romagnoli, M., Corbetta, L. et al. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003. 167:418-4240.
- Fitzpatrick, A.M., Teague, W.G., Meyers, D.A. et al. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/ National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol. 2011. 127:382-9.e1-13.
- Jorgensen, I.M., Bulow, S., Jensen, V.B. et al.: Asthma mortality in Danish children and young adults, 1973–1994: epidemiology and validity of death certificates. Eur Respir J. 2000. 15:844-848.
- Konig P: Irreversible airway obstruction in childhood asthma? A clinician’s viewpoint. Pediatr Pulmonol 2002, 33:307–310
- Leung, D.Y., Bloom, J.W. Update on glucocorticoid action and resistance. J Allergy Clin Immunol. 2003. 111:3–22.
- March, M.E., Sleiman, P.M., Hakonarson, H. The genetics of asthma and allergic disorders. Discov Med. 2011. 11(56):35-45.
- Martinez, F.D., Vercell, D. Аsthma Lancet. 2013. 382(9901):1360-72.
- Mitchell, I., Tough, S.C., Semple, L.K. et al. Near-fatal asthma: a population-based study of risk factors. Chest. 2002. 121:1407-1413.
- Miteva, D., Lazova, S., Perenovska, P.S. et al. The genes – Oh the genes do they play some role in asthma?, 4th International Severe Asthma Forum. Madrid. Nov 2018.
- Morahan, G., Huang, D., Wu, M. et al. Association of IL12B promoter polymorphism with severity of atopic and non-atopic asthma in children. Lancet. 2002. 360:455-459.
- Payne, D.N., Wilson, N.M., James, A. et al. Evidence for different subgroups of difficult asthma in children. Thorax. 2001. 56: 345–350.
- Petrova, G., Miteva, D., Lazova, S. Et al. ADAM33 in Bulgarian children with asthma, Clin Transl Allergy. 2016. 6(Suppl 1):42, 52.
- Russell, R.J., Brightling, C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine. Clin Sci (Lond). 2017. Jun 30.131(14):1723-1735. doi: 10.1042/CS20160253.
- Schurman, S.H., Bravo, M.A., Innes, C.L. et al. Toll-like Receptor 4 Pathway Polymorphisms Interact with Pollution to Influence Asthma Diagnosis and Severity. Scientific Reports. 2018. 8:12713. doi:10.1038/s41598-018-30865-0.
- Sunadome, Н., Matsumoto, H., Petrova, G. et al. IL4Rα and ADAM33 as genetic markers in asthma exacerbations and type‐2 inflammatory endotype Clin Exp Allergy. 2017 Aug. 47(8):998-1006. doi: 10.1111/cea.12927.
- Szefler, S.J., Chmiel, J.F., Fitzpatrick, A.M. et al. Asthma across the ages: knowledge gaps in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan. 133(1):3-13. quiz 14. doi: 10.1016/j.jaci.2013.10.018. Epub 2013 Nov 28.
- Vonk, J.M., Jongepier, H., Panhuysen, C.I. et al. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up. Thorax. 2003. 58:322–327.
- Wenzel, S. Severe/fatal asthma. Chest 2003. 123(suppl 3):405S–410S.
- Yao, T.C., Kuo, M.L., See, L.C. et al. The RANTES promoter polymorphism: a genetic risk factor for near-fatal asthma in Chinese children. J Allergy Clin Immunol. 2003. 111. 1285–1292.