Гастроинтестинални прояви при първични имунни дефицити

Сн. Михайлова

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки, УМБАЛ „Александровска“, Катедра по клинична имунология, Медицински университет – София

 

Въведение

Първичните имунни дефицити (ПИД) при деца са редки, но тежко протичащи генетични нарушения на имунната система. Освен с компрометиране на защитните механизми на организма, ПИД  могат да се проявят със засягане на различни органи и системи в човешкото тяло, включително стомашно-чревния тракт, таблица 1. В тежките си форми те водят до повишена възприемчивост към сериозни инфекции и дори до смърт в ранната детска възраст. В по-леките си форми ПИД могат да се проявят и по-късно – по време на юношеството или при възрастни, с относително дискретни признаци и симптоми. Тъй като ПИД често  имитират стомашно-чревни заболявания, децата с атипична стомашно-чревна патология, включително с неуспех от прилагането на конвенционална терапия, трябва да бъдат оценявани за наличие на основно първично имунно разстройство и да се предприеме подходящо лечение.

Усложненията при ПИД от страна на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) са следствие на следните фактори: инфекция, автоимунен процес, неконтролирано възпаление, злокачествени заболявания и усложнения от терапевтичната намеса.

 

Таблица 1. Гастроинтестинални и чернодробни прояви на първични имунодефицитни заболявания, според класификацията на ПИД.

Категория ПИД	Първично имунодефицитно заболяване	Проява от страна на гастроинтестиналния тракт
Комбинирани Т и В клетъчни имунодефицити	Тежък комбиниран имунен дефицит, Синром на Омен, Дефицит на АДА, Дефицит на HLA клас II молекули, Хипер ИгМ синдром	Колити и хепатити (CMV); кандидиаза; хронична диария; диария, следствие реакция на присадката срещу гостоприемника; протрахирана диария (криптоспоридиаза) еозинофилна ентеропатия; автоимунен/токсичен хепатит; прогресивна чернодробна болест склерозиращ холангит; улцерозен стоматит
Дефицити с предимно засягане на антителния синтез	Селективен дефицит на ИгА, Общ вариабилен имунен дефицит	Диария (гардиаза); цьолиакия; нодуларна лимфоидна хиперплазия; вилозна атрофия; патология, наподобяваща тези, от групата на възпалителните заболявания на червата (IBD)
Дефицити, свързани с имунна дисрегулация	Синдром на Hermansky–Pudlak, X-свързан лимфопролиферативен синдром, IPEX**	Тежка ентеропатия; диария, малабсорбция, забавяне в растежа; грануломатозен колит; фулминантен хепатит след инфекция с EBV***
Синдроматични имунни дефицити	Синдром на Wiskott–Aldrich, хипер-IgE синдром, хронична кожно-лигавична кандидиаза, хепато-венооклузивна болест с имунен дефицит	колит; кървава диария; езинофилна ентеропатия; лимфом; перидонтит; чернодробни абсцеси; еозинофилна ентеропатия езофагеална кандидоза; чернодробна вено-оклузивна болест; хепатоспленомегалия
Фагоцитарни дефекти	Хронична грануломатозна болест, дефекти в левкоцитната адхезия, синдром на Shwachman-Diamond	Омфалит; периодонтит; перианални язви; недостатъчност на панкреатичните ензими; диария; малабсорбция
Дефекти в първичния имунитет	Възприемчивост към микобактериални инфекции поради нарушения в IFN-gamma и IL-12	Салмонелозен гастроентерит; микобактериални абсцеси на черния дроб и на далака
Автовъзпалителни синдроми	Синдроми на периодични трески, синдром на Blau	Перитонит; болки в корема; болест на Крон
Дефекти в системата на комплемента	Наследствен ангиоедем	Оток на чревната стена; остра коремна болка

*CMV – Цитомегало вирус

**IPEX (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy), имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия

***EBV Епщайн-Бар вирус

 

Най-често срещани гастроинтестинални прояви при различни имунни дефицити

Селективен IgA дефицит

Най-честият първичен имунодефицит (1:300 до 1:700) е селективният IgA дефицит. По-голямата част от пациентите са асимптоматични, въпреки че липсата на IgA се свързва с рецидивиращи инфекции на горните дихателни пътища (често при пациенти с дефицит на IgG2 подклас), автоимунни и алергични заболявания. Въпреки, че секреторният IgA е основното антитяло в чревната лигавица, честотата на нарушенията на ГИТ при пациенти с дефицит на IgA не е толкова висока, колкото би се очаквало. Смята се, че транспортирането на IgM от лигавицата в чревния лумен посредством полимерен имуноглобулинов рецептор може да компенсира липсата на IgA в червата и лигавичните повърхности. Доказана е връзка между IgA дефицит и гардиаза (Giardia lamblia), цьолиакия, нодуларна лимфоидна хиперплазия, улцерозен колит, болест на Крон, пернициозна анемия и аденокарцином на стомаха и дебелото черво. Тези нарушения обаче се свързват много по-често с общия вариабилен имунен дефицит (CVID), състояние в което болните с IgA дефицит могат да прогресират. Счита се, че  между цьолиакия и дефицит на IgA често има причинно-следствена връзка, като тези две заболявания вероятно имат сходна генетична основа, споделяйки определени HLA хаплотипове. Генетичните проучвания показват, че възприемчивостта към цьолиакия и IgA дефицит е свързана с хаплотип HLA-A1, Cw7, B8, DR3 и DQ2. Въпреки това, като се има предвид високата честота на двете заболявания, е възможно едновременното присъствие на двете състояния да е случайно събитие. Секреторният IgA се свързва с пшеничения глутен и глиадин и отсъствието на IgA може да доведе до абнормена обработка на тези антигени. Симптомите на цьолиакия са сходни при пациенти с или без дефицит на IgA. Конвенционалната хистопатология при цьолиакия при пациенти с дефицит на IgA не се различава от тази на индивидите само с цьолиакия.  Отличителна черта е отсъствието на IgA-секретиращи плазматични клетки в проби от чревна биопсия при пациенти с дефицит на IgA. Антитела от IgA към глиадин, тъканна трансглутаминаза и ендомизиум не биха могли да се използват като скринингов тест за цьолиакия при пациенти с IgA дефицит. Цьолиакия, асоциирана с дефицит на IgA, се повлиява от безглутенова диета, за разлика от вилозните лезии при CVID.  Ето защо, неуспехът от безглутенова диета насочва към CVID.

 

Общ вариабилен имунен дефицит (CVID)

Това е вторият най-разпространен ПИД. Характеризира се с дисфункция на хуморалния имунитет с ниски В лимфоцити, хипогамаглобулинемия и/или нарушена реакция на антитела към инфекции и ваксинация. Засегнатите индивиди страдат от рецидивиращи респираторни инфекции, хронична диария и автоимунни прояви. Хроничната диария е най-честата проява от страна на ГИТ и може да бъде единствена изява при CVID. Допринасящите фактори са: нарушение, подобно на цьолиакия, инфекция с Giardia lamblia, бактериален свръхрастеж и рядко лимфом на тънките черва. Хистопатологичните проучвания на тънките черва при CVID обикновено показват атрофия на вилите при липса на плазмоцитна клетъчна инфилтрация. Giardia lamblia е типичен патоген, развиващ се в тънките черва на пациентите с CVID и причиняващ коремни спазми, подуване и воднисти диарични изхождания. Въпреки емпиричната терапия с метронидазол, рядко се постига дълготрайна ремисия поради честото рецидивиране на инфекцията.

Автоимунната ентеропатия е друга  форма на CVID, при която се  наблюдават авто-антитела срещу ентероцитите, допълнително допринасящи за хроничната диария. Нодуларната лимфоидна хиперплазия следствие на невъзможност за формиране на В-клетъчни фоликули също се среща често при CVID. Манифестира се с множествени полипи или нодули в тънките черва, които биха могли да бъдат установени и в стомаха, и в дебелото черво. Колитът при CVID се различават от другите форми на колит. В много отношения имитира деструктивният улцерозен колит. При изследване на хистопатологични биопсии обикновено се наблюдава възпалителна инфилтрация на лимфоцити и макрофаги, както и свръхекспресия на апоптоза; липсват обаче грануломи и гигантски клетки. Основните механизми вероятно включват Т клетъчен дефект и автоимунен феномен, поради което самостоятелно приложение на интравенозни имуноглобули не е достатъчно за овладяване на симптомите. В този случай обект на избор са стероидите и други имуносупресивни средства.

Атрофичен гастрит и ахлорхидрия се съобщават при около 50% от случаите на пациенти с CVID. При тях рискът за развитие на карцином на стомаха е значително повишен (до 50 пъти!), като съпътстващата инфекция с Helicobacter pylori допринася за това усложнение. При пациентите с CVID рискът за В-клетъчен лимфом, предизвикан от вируса на Епщайн-Бар, е 30 пъти по-висок. Следователно, извършването на периодично ендоскопско мониториране е от съществено значение, особено за пациенти със загуба на тегло и/или анорексия. Чернодробната патология, включително първична билиарна цироза и автоимунен хепатит, при тези болни води до постоянно повишени нива на чернодробните ензими. Причината остава неизвестна, но биопсичните проби показват леки перипортални промени или грануломи. Според проучване 43% от пациентите с CVID показват абнормни тестове за чернодробна функция, предимно повишена алкална фосфатаза. Нодуларна регенеративна хиперплазия, водеща до портална хипертензия и холестаза, е установена при 35% от пациентите с отклонения от чернодробните функционални тестове.

 

Х-свързана агамаглобулинемия

Промените от страна на ГИТ са твърде сходни с тези при CVID.

 

IPEX синдром

IPEX синдромът (X-свързан имунен дефицит, полиендокринопатия, ентеропатия) се причинява от мутация в FOXP3 гена, кодиращ  транскрипционен репресор и ключов модулатор на регулаторната функция на Т клетките. Този рядък имунодефицит се проявява и с различни кожни нарушения и автоимунитет, както и възприемчивост към инфекции с  ентерококи и стафилококи. Диарията е симптом, наблюдаван при почти всички пациенти. Започва много рано и дори може да предшества захранването, като се влошава от последното. Ограничаването на глутена и парентералното хранене минимално подобряват прогнозата.  Хистопатологичните проучвания на тънките черва разкриват тежка атрофия на вили и ерозия на лигавицата с лимфоцитни инфилтрати на субмукоза или ламина проприя. Изоставането във физическото развитие при тези деца обикновено е в резултат от ентеропатията и малабсорбцията. Предполага се, че забавянето на растежа започва пренатално и бебетата нерядко се раждат кахектични. Без трансплантация на хемопоетични стволови клетки или имуносупресия прогнозата до края на първата година е изключително неблагоприятна.

 

Хипер IgM  синдром

Този синдром е следствие на нарушена рекомбинация на имуноглобулиновите класове  и се характеризира с нормален или висок IgM и ниски или неоткриваеми имуноглобулини от IgG, IgA и IgE класове. Описани са различни молекулярни причини, които водят до различни фенотипове, включително дефекти в CD40 лиганд, CD40 молекулата, ядрен фактор-ĸB (NEMO) и др. Доминират инфекциите на горните и долните дихателни пътища, обикновено причинени от Pneumocystis jiroveci. Други чести  клинични прояви са хронична диария, чернодробно засягане и неутропения. Лимфоидната хиперплазия е също характерна. При болните се наблюдават улцерозен стоматит, гингивит и ректални язви, които вероятно се дължат на неутропения. Половината от пациентите с хипер IgM синдром страдат от проблеми с ГИТ, основно продължителна диария,  поради инфекции с Cryptosporidium parvum, Giardia lamblia, Salmonella и Entamoeba histolytica. Съобщавани са и други неинфекциозни причини за диария като IBD и интестинална нодуларна хиперплазия. Засягането на черния дроб се изразява със склерозиращ холангит (C. parvum) с последваща цироза и чернодробна недостатъчност. Повишена е и честотата на карцином на жлъчните пътища.

 

Хронична грануломатозна болест (CGD)

Този първичен имунодефицит е причинен от генетичен дефект в един от компонентите на NADPH оксидазата на фагоцитните клетки – важен комплекс, отговорен за генерирането на супероксиди и участващ в имунния отговор към каталаза произвеждащи микроорганизми, каквито са редица бактерии и гъбички. Проявлението на заболяването от страна на ГИТ е често срещано и в някои случаи предшества диагностиката на основната причина. Обикновено промените са свързани с абнормен възпалителен отговор, включително водещ до формирането на грануломи. При тези деца  се наблюдава грануломатозен стоматит, афтозен стоматит и дентални абсцеси. Грануломатозното възпаление може да засегне всеки един отдел на ГИТ и да предизвика обструкции и стриктури (дисфагия, нарушена моторика, забавено изпразване на червата и повръщане). Други стомашно-чревни усложнения включват еозинофилен гастрит и рядко абсцеси. Ендоскопската находка при грануломатозния колит е подобна на тази при  възпалителната болест на червата, по-специално болестта на Крон. Хистопатологично обаче колитът при  CGD се характеризира с рязко дефинирани агрегати от епителиоидни хистиоцити, заобиколени от „маншет” с лимфоцитно възпаление, докато грануломата при болестта на Крон е по-дискретно изразена. В дисталните отдели на ГИТ нерядко се наблюдават анални фистули. Преходното повишаване на чернодробните ензими при CGD най-често се дължи на повтарящите се абсцеси на черния дроб (25% до 45%), причинени от Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, по-рядко Serratia, Aspergillus, Candida и Mycobacteria. Повишаването на чернодробните ензими може да се дължи и на хепатотоксичност, свързана с лечението (дългосрочна антибиотична и противогъбична профилактика).

Примерите, разгледани по-горе, представляват група от ПИД, които могат да се манифестират с прояви от страна на ГИТ, като колитът, наподобяващ IBD, е очевиден пример. От друга страна, има нова концепция, според която при IBD, особено болест на Крон, е налице генетично нарушение, водещо до имунен дефект във функцията на макрофагите.

 

Тежки комбинирани имунни дефицити (ТКИД)

Представляват хетерогенна група от вродени нарушения, характеризиращи се с молекулни дефекти както в Т- и в В-клетъчна функция и са класифицирани като T-B + NK +, T-B + NK−, TB − NK +, или TB − NK − . Честотата е от 1:50 000 до 1:500 000 живородени. Бебетата с ТКИД развиват тежки и животозастрашаващи рецидивиращи бактериални или вирусни инфекции през първата година от живота си, екземоподобни обриви, забавено физическо развитие. Някои по-леки фенотипи или т.нар. „пропускливи” комбинирани имунни дефицити се характеризират и с автоимунни прояви. Гастроинтестиналните проблеми са често срещани при пациентите с ТКИД. Сред тях са оралната, езофагеална и перианална кандидоза, тежка диария и малабсорбция. При деца със съмнение за комбиниран имунен дефицит е препоръчително ранно изследване на фецес за наличието на вирусни и опортюнистични причинители, особено ротавирус. Възможно е развитието на хронична ротавирусна инфекция при бебета, получили жива ротавирусна ваксина. Цитомегаловирусните и аденовирусните инфекции също са идентифицирани в биопсични проби от храносмилателния тракт. Хистопатологията обикновено показва хипоцелуларитет в ламина проприя, без плазмени клетки или лимфоцити. При някои бебета може да настъпи вилозна атрофия следствие честите вирусни или бактериални инфекции. Пациентите с ТКИД след кръвопреливане или алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки са застрашени от развитие на болест на присадката срещу гостоприемника с въвличане на черния дроб и червата.

 

Наследствен ангиоедем (HAE)

Представлява първичен имунен дефицит, характеризиращ се с дефицитен (тип 1) или нефункционален (тип 2) C1 инхибиторен протеин. Разстройството е свързано с епизоди на ангиоедем на лицето, ларинкса, устните, корема или крайниците. Ангиоедемът се причинява от активирането на каликреин-кининовата система, която води до освобождаване на вазоактивни пептиди, последвани от оток, който при тежки случаи може да бъде животозастрашаващ. Заболяването обикновено не се диагностицира до края на юношеството и пациентите са склонни да имат чести епизоди със сериозни последици.  Включването на стомашно-чревния тракт представлява до 80% от клиничните прояви, които обикновено се бъркат с други стомашно-чревни нарушения като апендицит, холецистит, панкреатит и исхемия. Въпреки че повечето клиницисти свързват острите пристъпи на HAE с орофарингеален оток или видими отоци по различни части на тялото, острата коремна болка понякога е единствен  симптом. Повече от 90% от пациентите с диагноза HAE имат рецидивиращи абдоминални пристъпи. Компютърната томография е метод на избор за разпознаване на абдоминалната форма на HAE и обикновено показва задебеляване на чревната стена и асцит. Алтернативен метод е коремната ехография. Навременното насочване на подобни пациенти към имунологична диагностика и лечение е свързано с бързо подобряване на статуса на пациентите и избягване на животозастрашаващи ситуации.

Автовъзпалителни заболявания

При тях патологичното възпаление възниква по механизма на генетично предопределена нетипична, антиген-независима активация на имунната система. Много от тези заболявания се проявяват с повтарящи се епизоди на фебрилитет, поради което се наричат синдроми на периодичната треска. Най-честите са PFAPA синдром – периодична треска с афтозен стоматит, фарингит и аденит и фамилна средиземноморска треска. Автовъзпалително заболяване се подозира при пациенти с повтарящи се възпалителни епизоди при отсъствие на инфекция или злокачествено заболяване. Проявите обикновено са на определени периоди и могат да включват не само висока температура, но и обрив, серозит (плеврит или перитонит), артрит, менингит и увеит. Лимфаденопатия и спленомегалия също могат да се наблюдават. Вторичната (амилоид А) амилоидоза е характерно усложнение при дългогодишно протичане. Повечето пациенти развиват първите си прояви на заболяването в детска възраст, въпреки че леките или атипични форми се появят de novo и при възрастни. Над 95% от пациентите с фамилна средиземноморска треска се оплакват от остра коремна болка, която често наподобява апендицит и/или перитонит. При една трета от пациентите компютърната томография по време на пристъп разкрива задебелени мезентериални гънки, мезентериална и/или ретроперитонеална лимфаденопатия, дилатирани мезентериални съдове, или малко количество перитонеална течност или асцит, фокален перитонит, разширени тънкочревни бримки, спленомегалия.

 

В заключение

Медицинските специалисти в областта на гастроентерологията обикновено не участват в представянето и диагностицирането на пациентите с ПИД. Непознаването на ПИД, изявяващи се със симптоми от страна на ГИТ обаче, крие опасност те да останат неразпознати и следователно – нелекувани. Ранната диагностика на ПИД и придружаващите ги чревни и чернодробни усложнения значително подобряват качеството на живот на засегнатите пациенти и позволяват подходящо и навременно лечение. Тъй като промените в храносмилателната система могат да бъдат първата проява на имунния дефицит, задължително е да се подозира ПИД при всеки пациент с неповлияваща се диария и/или малабсорбция. Опортюнистични или необичайни инфекции при наличие на предполагаема IBD подсказват необходимостта от имунологична оценка.

 

Библиография

1. Al-Muhsen, S.Z. Gastrointestinal and hepatic manifestations of primary immune deficiency diseases. Saudi J Gastroenterol. 2010. 16(2):66-74.
2. Daniels, J.A., Lederman, H.M., Maitra, A., Montgomery, E.A. Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID): a clinicopathologic study and review. Am J Surg Pathol. 2007 Dec. 31(12):1800-12.
3. Nazi, N., Ladomenou, F. Gastrointestinal manifestations of primary immune deficiencies in children. Int Rev Immunol.2018 Mar 4. 37(2):111-118.
4. Riguzzi, C., Losonczy, L., Teismann, N., Herring, A.A., Nagdev, A. Gastrointestinal manifestations of hereditary angioedema diagnosed by ultrasound in the emergency department. West J Emerg Med. 2014. 15(7):816-8.
5. Stojanov, S., Kastner, D.L. Familial autoinflammatory diseases: genetics, pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol. 2005. 17:586.