Лечение на нисък ръст с рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH) при момичета със синдром на Turner

Лечение на нисък ръст с рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH) при момичета със синдром на Turner

E. Стефанова

Отделение по ендокринология,

СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, МУ – София

През 1938 г. американският лекар Хенри Търнър описва синдром при жените, характеризиращ се с нисък ръст, гонадна дисгенезия и асоциирани соматични абнормалности. Описва го детайлно при 7 пациентки със сексуален инфантилизъм. Осем години по-рано немският педиатър Урлих дава подробно описание на характерната за синдрома лицева дисморфия. Поради това в западната литература този синдром е известен като Ulrich-Turner syndrome. През 1959 г. благодарение на новите техники на хромозомен анализ Ford и сътр. откриват, че описаните смущения са свързани с 45 X кариотип.

Честотата на синдрома на Turner е сравнително висока – 1:2 000 до 1:5 000 новородени, което подчертава значението на заболяването (N.McLean и сътр., 1964; H. Evans, 1977; P. Mahoney, 1987). Реалната честота на синдрома фактически е по-голяма, но значителна част от зиготите с кариотип 45Х загиват (Т.Каjii и сътр., 1980).

Особен принос към по-доброто разбиране на синдрома имат M. Ranke и сътр. и K.Тakano и сътр., които публикуват стандартни криви за спонтанно физическо развитие на голям брой болни със синдрома на Turner. Ефективността от лечението може да се види по-добре при сравнение на резултатите с двата вида стандартни криви за растежа и растежната скорост – за здрави деца и за момичета със синдрома на Turner. Установява се увеличаващ се до 14 години ръстов дефицит, който на 2 години е средно -1.76 SDS, а на 14 години стига до -4.01 SDS.

Изоставането в растежа и липсата на пубертетно развитие у момичетата със синдрома на Turner са едни от най-честите симптоми, които тревожат родителите на тези деца.

Хормоналните промени при момичета с Turner синдром най-вероятно са свързани с нарушената овариална функция. Индиректно недоимъкът на женски полови хормони оказва влияние върху функцията на други ендокринни жлези. Поради понижената секреция на естрогени се повишава нивото на гонадотропните хормони (предимно FSH). Нивото им се нормализира след лечение с естрогени. След 8-годишна възраст се снижават както отговорът на РХ към стимулация, така и 24-часова секреция на РХ в резултат на снижението на пулсовата му секреция през нощния сън.

Установява се понижен отговор на РХ след стимулация с рилизинг хормон за РХ (Рх-РХ) при повече от половината болни с кариотип 45 Х0 (M. Cappa и сътр., 1987).

Съществува мнение, че при синдрома на Turner е нарушена функцията на растежния хрущял. Установяват се аномалии в структурата му с намаление на височината на клетъчните колони в пролиферативния и хипертрофичния слой, общо стеснение на растежния хрущял с нарушено подреждане на клетките, по-дебели и неправилно подредени костни гредички. При тези находки не може да се изключи първична  аномалия на растежния хрущял (R. Rappоport и сътр., 1989). Ускоряването на растежа след прилагането на фармакологични дози РХ потвърждава наличието на тъканна резистентност.

Има различни мнения по въпроса дали лечението с rhGH е наистина заместително. Според  M. Ranke (1989) то е заместително по отношение на един функционален дефицит на РХ, но само във фармакологични дози (A. Massarano и сътр., 1989). С него се осигуряват нормални нива на хормона, които при здравите деца се постигат в отговор на ендогенния естрадиол.

През 1950 г. започва да се използва екстрахиран от човешки хипофизи РХ. През 1960 г. се основават държавни агенции за екстрахиране на РХ от хипофизи, пречистване и дистрибуция до детските ендокринолози за лечение на деца с дефицит на РХ. От 1963 г. до 1985 г. в света са лекувани около 27 000 деца с екстрахиран от хипофизи РХ. През 1978 г. лекарите се усъмняват, че болестта нa Creutzfeldt-Jacob се предава чрез неврохирургични  процедури  и трансплантации на корнеа. Тази болест протича с фатална дементна болест на мозъка, известна като спонгиформена енцефалопатия ,свързвана с болестта „Луда крава“. В края на 70-те години на миналия век шведската фармакологична компания „Каби“ произвежда Crescormon – първият РХ (екстрахиран от човешки хипофизи) за търговски цели [5, 7].

През 1981 г. след колаборация с Kabi  aмериканската  корпорация Genentech започва разработването на рекомбинантен човешки rастежен hормон (rhGH), произведен по нова технология на рекомбинантна ДНК, в която човешките гени са вмъкнати в бактерията и може да се произведат нелимитирани количества от този протеин [3, 5, 7].

През 1985 г. избухва скандал с Creshormon, тъй като четирима пациенти получавали от този хормон се разболяват от Creutzfeldt-Jacob. В резултат хормонът е спрян от употреба и се замества от новопроизведения rhGH. Независимо от високата си цена, след  1990 г. той се въвежда в употреба. Периодът се характеризира с много съобщения за приложението му и с положителни резултати. Първите съобщения са за приложението му при хипофизарен нанизъм. Хормонът се поставя ежедневно, вечер, подкожно, имитирайки денонощния ритъм на РХ. В началото инжектирането му става посредством спринцовка с игла,а впоследствие с различни писалки, наподобяващи писалките за приложение на инсулин. В следващите години rhGH започва да се прилага и при състояния, които не са свързани с дефицит на РХ, но при които се наблюдава нисък ръст – синдром на Turner и ХБН. Резултатите са обнадеждаващи.

В България лечението с първия препарат – Creshormon, се е използвало за кратък период от време, след което се въвежда rhGH, като заслугата за това е на проф.Лилия Пенева. През 1993 г. в нашата страна също започва проучване за ефекта на лечението на деца с хипосоматотропизъм с rhGH, като данните отчитат добри резултати в следващитe 10 години и след това. В средата на същата година в ендокринологичната клиника на СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“ започва да се провежда и лечение с rhGH на момичета със синдром на Turner, при които изоставането в растежа  е един от  главните симптоми. Лекуването на тези момичета с rhGH води до подобряване на растежната скорост и крайният ръст, респективно до по-добрата им социализация в обществото [3, 4, 5, 6, 9].

За период от 12 години в Ендокринологичната клиника на СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“ са лекувани с rhGH и проследени 82 деца със синдром на Turner , на възраст от 4 до 18 год. Резултатите при пациентките са добри, както при другите подобни проучвания, като най-голяма растежна скорост се отчита през първата година (достига 7.03 см), през следващите две години е около 5 см, като постепенно намалява до 3 см за10-12 години от лечението, фиг. 1, [2, 3, 4, 5, 6]. При достигане на растежна скорост от 2 см /год. лечението е преустановявано. Средният краен ръст, който се отчита, достига до 151см, докато без лечение стойностите му са 140-142 см (за българските момичета) [2].

Фиг. 1. Растежна скорост при деца със синдром на Turner, лекувани с rhGH в България.

Както се вижда от фиг. 2 в края на лечението с rhGH, SDS за ръст  се нормализира (SDSза ръст = +2), което е и целта на лечението – нормален краен ръст, респективно по-добро качество на живот. По-доброто качество на живот означава по-добра социализация и увереност в собствените способности.

Фиг. 2. SDS за ръст при момичета със синдром на Turner в началото и в края на лечението с rhGH.

В заключение

През новото столетие се правят проучвания за приложението на депо препарати на rhGH, които да се поставят 1 път седмично. По малкия брой убождания се възприема добре от децата. Тези проучвания обаче все още продължават. Надяваме се в близките няколко години да бъде създаден такъв препарат за децата.

Библиография

1. Пенева, Л., Kазакова, К., Стефанова, Е., Григорова, Р. , Стоева, И. и др. Лечение на деца с хипосоматотропизъм с рекомбинантен човешки растежен хормон Norditropin. Педиатрия .1996. (1), 36-41.
2. Стефанова, Е. Лечение на ниския ръст при Turner syndrome с растежен хормон. Педиатрия. 2008. Suppl. 40-43.
3. Bannink, E. SGA and Turner syndrome, the impact of growth hormone treatment on physical and mental well being. Thesis. 2006. Rotterdam
4. Bolar, K, Hofman, A.R., Maneatis, T. and B.Lippe. Long-Term Safety of Recombinant Human Growth Hormone in Turner Syndrome. J. ClinEndocrinol. Metab. 2008.93(2), 344-351.
5. Canadian Growth Hormone Advisory Committee – Growth hormone treatment to final height in Turner syndrome: a randomized controlled trial. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 3360-3366.
6. Cappa, M. Growth hormone response to growth hormone in Turner`s syndrome. Hormone Res. 1987. 27,1-6.
7. American Society of Clinical Endocrinologist. Medical guidedelines for clinical practice for growth hormone use in adults and children. 2003. Endocrin Practice 9:64-76.
8. Frasier, SD, Lippe, BM. The rational use of growth hormone during childhood; J.Clin.Endocrinol.Metabol.1990. 71, 269-73.
9. Ranke, M, Lindberg, A, Brosz, M. et al. Accurate long – term prediction of height during first fouryesra of growth hormone treatmentin prepubertal children with growth hormone deficiency or Turner syndrome.Horm Res Paediatr. 2012. 78:8 -17.
10. Hokken-Koelega, AC, Van Pareren, Y, Sa,s T, Arends, N. Final height data, body composition and glucose metabolism in growth hormone-treated short children born small for gestational age. Horm Res 2003. 60 Suppl. 3:113.
11. Tanaka, T, Fujieda, K, Yokoya, S, et al. Efficacy and safety of growth hormone treatment in children born small for gestational age in Japan. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008. 21:423.