Лечение при дефицит на растежен хормон: насоки и ефекти. Клиничен случай

Ир. Халваджиян, Ч. Петрова

Клиника по педиатрия,

УМБАЛ „Георги  Странски“ ЕАД, Плевен

 

Резюме: Дефицитът на растежен хормон (ДРХ) е рядка, но важна причина за нисък ръст при децата. Диагнозата се основава на клинична и ауксологична оценка, биохимични и хормонални изследвания, костно съзряване, невро-изобразителна диагностика на хипоталамо-хипофизната зона. Тестовете за стимулирана секреция на растежен хормон (РХ) имат ключова роля в диагнозата на ДРХ, но пиковите нива на РХ по време на тестовете варират в зависимост от фармакологичния стимул, което създава диагностични трудности. Няма световно приет консенсус за избора на стимулационни тестове, за провеждането на подготовка с полови хормони преди тестовете и за най-правилната начална доза на човешкия рекомбинантен РХ при старта на лечение. Основният ефект от лечението с РХ е ускорение в растежа и достигане на краен ръст, близък до генетичния потенциал, при потвърдена безопасност за деца и възрастни.

Ключови думи: растежен хормон, дефицит на растежен хормон, деца, партньорска програма

---

Abstract: Growth hormone deficiency (GHD) is a rare but important cause of short stature in childhood. The diagnosis is currently based on aclinical and auxologyassessmentwith supporting evidence from biochemical, hormonal and neuroradiological studies. Growth hormone stimulation tests continue to play a key role in GHD diagnosis, but the measured GH peak concentration can vary according to pharmacology stimulation and can create difficulties in diagnosis. There is no consensus for choosing the Growth hormone stimulation test,necessity of priming with sex steroids before tests and  the best mechanism for determining the starting dose of GH in patients with GHD. The main effect of GH therapy is catch up growth, reach stature similar to genetic potential and confirmed safety for children’s and adults.

Key  words: Growth hormone deficiency, Growth hormone, children, twinning program

---

 

Лечение с РХ

През август 1958 г. Maurice Raben за първи път съобщава за лечение с кадавърен човешки растежен хормон на пациент с дефицит на растежен хормон (ДРХ) [1]. През 1985 г. са докладвани няколко случая на болестта на Кройцфелд-Якобс при пациенти, лекувани с кадавърен РХ, като Американската агенция по безопасност на храните и лекарствата (FDA) прекратява използването му през същата година. От 1985 г. до днес човешки рекомбинантен РХ (чрРХ) се използва за лечение на пациенти с ДРХ и състояния, свързани с нарушен растеж. През 1985 г. в САЩ единствената индикация за лечение с РХ e ДРХ [2]. От  2003 г. FDA препоръчва използването на РХ и при деца с идиопатичен нисък ръст (ИНР), дефиниращ се като ръст <-2.25 SDS (< 1.2-ри персентил) и асоцииращ се със забавена растежна скорост и краен ръст, по-нисък от таргетния, като предварително са изключени други причини за изоставане в растежа. С успехите на молекулярната генетика и  рекомбинантната технология лечение с рекомбинантен IGF-1 се прилага от 2005 г. за терапия на деца с нарушена хормонална сигнализация и дефицит на IGF-1 или с делеция на гена за растежен хормон (РХ), определящ развитието на  неутрализиращи антитела срещу екзогенен РХ. FDA не препоръчва терапия с IGF-1 при вторичен IGF-1 дефицит, наблюдаващ се при ДРХ, малнутриция, хипотиреоидизъм и др.

В България лечението на деца с ДРХ се въвежда през 1970 г., а  лечението с чрРХ датира от 1993 г., благодарение на проф. Лилия Пенева [3]. Първият специализиран център е в София, а през 2011 г. подобен център е открит и във Варна. До юни 2019 г. на територията на страната съществуваха единствено тези два експертни центъра за диагностика на нарушенията в растежа при деца и лечение с РХ. С въвеждането на Програмата на Българската педиатрична асоциация „Партньори за растеж“/„Partners4Growth“ бяха създадени още три лечебно-диагностични центъра в структурите на университетските болници  в Пловдив, Токуда София и Плевен.

Диагнозите, при които лечението с чрРХ се реимбурсира от НЗОК в България, са ДРХ (хипопитуитаризъм), синдром на Търнър (СТ), синдром на Прадер-Вили (СПВ) и деца с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) и изоставане в растежа. Това са редки заболявания с установена честота и доказан ефект от лечението с РХ. С помощта на дарителски фондове у нас с РХ се лекуват също и децата, родени малки за гестационната възраст (МГВ), без постнатално наваксване в растежа, вкл. и деца със синдром на Silver-Russell, както и деца със синдром на Noonan.

Дозировката и приложението на чрРХ трябва да бъдат съобразени с потребностите на всяко отделно дете. Изчислението на дневната доза на базата на телесното тегло се приема от повечето водещи световни центрове, но има и много предложения дозирането на РХ да е индивидуално, а не съобразено с телесното тегло и телесната повърхност, очаквайки по-добро ускорение в растежа, при по-добро съотношение между разходи и ползи [4].

Според публикувания на страницата на НЗОК диагностичен и терапевтичен алгоритъм за лечение с РХ дозата е различна в зависимост от диагнозата:

• 0.025-0.035 mg/kg телесно тегло, дневно, подкожно, при ДРХ;
• 0.035 mg/kg телесно тегло, дневно, подкожно, при недостатъчност на растежен хормон при СПВ;
• 0.045-0.050 mg/kg телесно тегло, дневно, подкожно, при недостатъчност на растежен хормон при СТ;
• 0.045-0.50 mg/kg телесно тегло, дневно, подкожно, при деца с ХБН и изоставане в растежа.

 

Краткосрочни и дългосрочни ефекти от лечението с РХ

Основна изява на изолирания ДРХ при деца е изоставането в растежа, като лечението с РХ подобрява краткосрочната и дългосрочната прогноза за ръста при тези пациенти [2, 5]. Започването на лечение с РХ при дете с нисък ръст има за цел да се постигне бърз растеж, с ускорение в растежа (catch-up growth) и приближаване на ръста до таргетния персентил, последвано от фаза на поддържане, адекватно повишаване на ръста по време на пуберетета и достигане на краен ръст, близък до среднородителския [2].

Най-често използваната променлива за отговора към РХ е израстването през първата година от старта на лечението, изразено в растежна скорост (cм/год.) или като промяната в SDS. Съществува значима положителна връзка между отговора през първата година от лечението с РХ и дългосрочния резултат [4]. Освен това е установена силна корелация между ранното начало на лечението с РХ и увеличаването на ръста, което потвърждава значението на стартирането на терапията с РХ преди началото на пубертета [6, 7].

Крайният ръст зависи не само от началния ефект с постигнат catch-up, но и от растежа по време на фазите на поддържане и през пубертета. Крайният ръст при деца, лекувани с РХ, е силно свързан с ръста в началото на пубертетното развитие. Растежът по време на пубертета може да бъде контролиран чрез забавяне на началото на пубертетното развитие с приложение на аналози на гонадотропин-рилийзинг хормона (GnRH) или използване на ароматазни инхибитори [8].

В допълнение на нарастващия линеарен растеж, РХ има важен ефект върху липидния, белтъчния и въглехидратния метаболизъм, а в детската възраст РХ повлиява благоприятно и минерализацията на костите [9]. Доказано е  намаляването на телесните мазнини, увеличаването на костния търновер и натрупването на  костна маса, като ефектът е по-изразен, когато лечението с РХ стартира в по-ранна детска възраст [10, 11].

 

Мониторинг на лечението с РХ

Периодичната оценка за безопасност и ефективност от терапията с РХ се основават на анамнезата, клиничния преглед с измерване на ръста и проследяване на растежната скорост, както  и мониториране на серумното ниво на IGF-1. Препоръките на Growth Hormone Research/IGF Society (2007) са измерването на IGF-1 да бъде част от непрекъснатия контрол и адаптация при лечението с РХ, както и избягването на концентрации на IGF-1 над нормата поради риска от увеличена канцерогенеза на пациентите като възрастни [12].

 

Странични ефекти при терапия с РХ

Всички консенсусни срещи препоръчват мониторинг на потенциалните усложнения при дългосрочната терапия с РХ [2]. Най-честите възможни усложнения в детската възраст са повишаване на интракраниалното налягане, приплъзване на главата на бедрената кост, сколиоза, нарушен глюкозен метаболизъм, задържане на течности и транзиторни  отоци, дебют на останалите питуитарни хормонални дефицити  при старта на лечение с РХ, риск от вторични неоплазии.

Оценката от публикувани данни в редица мащабни регистри на фармацевтичните компании за безопасност, смъртност, неоплазии, церебро-васкуларни събития и диабет показва, че няма данни за повишен риск за развитието им при деца и възрастни, лекувани с РХ, когато пациентите са без рискови фактори. Рискът от вторична неоплази се увеличава, особено ако пациентът е получил лъчева терапия при тумор на мозъка [13].

---

С въвеждането на програмата „Партньори за растеж/„Partners4Growth“ стана възможно диагностицирането и лечението с РХ на пациентите с изолиран ДРХ и МХХД от Централна северна България. От старта на програмата през март 2018 г. в Клиниката по педиатрия, отделение по детска ендокринология, УМБАЛ Плевен, за първи път започна лечение с РХ в региона. За да се обективизира важността на проекта и преките потребности на всеки пациент представяме клиничен случай от нашата практика.

---

 

Клиничен случай

Момиче на 10 год. и 9 мес. с МХХД, диагностицирано и лекувано в Детската клиника в Плевен след старта на програмата „Партньори за растеж/„Partners4Growth“. В рамките на една календарна година от лечението с РХ представяме оценка на краткосрочните ефекти от терапията с РХ.

Пациентката е родена от четвърти нормално протекли бременност и раждане, с тегло 3 400 г (50^-ти персентил) и дължина 50 см (50^-ти персентил). Няма данни за хипогликемия в неонаталния период. Родителите са трети братовчеди, в семейството има едно починало при раждане дете с множествен малформационнен синдром (вълча уста, полидактилия). Таргетният ръст, изчислен спрямо родителския ръст, е на 50^-ти персентил.

Изоставането в растежа е забелязано от майката на 6-месечна възраст. На 9-месечна възраст детето е хоспитализирано в Детска клиника УМБАЛ „Г. Странски“, Плевен. Установена е хипотрофия, образните изследвания не показват отклонение от нормата (КАТ на глава, УЗД на коремни органи). През следващите години детето е проследявано от личния си лекар – забелязано е изоставане в растежа, но детето не е насочвано за консултация с детски ендокринолог. Първата среща с детски ендокринолог се провежда чак на 6-годишна възраст, в резултат на което последва хоспитализация в Детска клиника УМБАЛ „Г. Странски“, Плевен. Установен е пропорционален нисък ръст (-6.5 SDS), отразено на растежна крива ръста е на 23 cм под 3^-ти персентил, със значително изоставане в костното съзряване (4 години изоставане спрямо календарната възраст); нивото на IGF-1 е <3 ng/ml (52-297). Детето е насочено към специализирана клиника за допълнителни изследвания и лечение. В следващите три години семейството не е потърсило консултация с детски ендокринолог, а поради финансови затруднения не е осъществена и препоръчаната хоспитализация.

При старта на програмата „Партньори за растеж“ през март 2018 г. съвместно с лекари от утвърдения център във Варна се обсъдиха пациентите с нарушения в растежа от област Плевен. Бе потърсено съдействието на Агенция „Закрила на детето“-Плевен за издирване на тази пациентка. Последва хоспитализация в Детска клиника УМБАЛ „Г. Странски“, Плевен, с документиране отново на нисък ръст (-6,5 SDS), задълбочаващо се изоставане на костната възраст спрямо хронологичната от 6 години, ниско ниво на IGF-1 <25 ng/ml (96-548), сутрешнa хипогликемия (3.33 mmol/l), повишено ниво на серумен холестерол. Пациентката посещаваше училище, но не можеше да чете и пише, като причината бе възприемането на детето от учителите според ръста, а не според годините й.

По време на проследяването на 9 год. и 7 мес. възраст се установи постепенно отпадане на хормоналната секреция на останалите хипофизни линии, с доказване на централен хипотиреоидизъм, долногранични нива на сутрешен кортизол и свободен кортизол в 24-часова урина, хипогликемия при стрес (гладуване). Започнато бе хормонозаместително лечение с L-Thyroxin, бе осигурен глюкомер на семейството с тест ленти за глюкоза, бяха подготвени еднократни дози Hydrocortisone, необходим за състояния, свързани със стрес и евентуална явна изява на хипокортицизъм. Бе осъществено ЯМР изследване на ХТХ област, като образното изследване не доказа патология в хипоталамо-хипофизна област. При постигнато еутиреоидно състояние бяха осъществени функционални тестове за доказване на дефицита на РХ. На фона на спонтанна хипогликемия и чрез стимулационен тест с глюкагон  се доказа тежък дефицит на РХ, с максимален отговор по време на двата теста до 0.29 ng/ml. Изследването на IGF-1, многократните проби на РХ по време на протокола на стимулационните тестове и антителата за цьолиакия бяха изследвани в Клиниката по детска ендокринология и болести на обмяната УМБАЛ „Св. Марина“, Варна, която е наш партньор по проекта.

На 9 год. и 9 мес. възраст бе започната терапия с РХ в доза 0.4 мг/дн (0.032 mg/kg). В първите дни след започване на лечението бе наблюдавана оточност на стъпалата и по-слабо изразени отоци на ръцете. Състоянието премина спонтанно в рамките на 20 дни. Последва ускорение в растежа и при последващите  проследявания (през 3 месеца) се отчете порастване с 17.5 cм за 12^-те месеца  лечение с РХ. На 10 год. и 10 мес. се състоя първата смяна на млечните зъби, забеляза се подобрение в мускулния тонус и повишена издръжливост на натоварването в училище. С израстването на височина се промени и отношението на учителите и връстниците на момичето, започнато бе обучение в четене и писане.

 

В заключение

Дефицитът на РХ остава диагноза, основана на анамнезата, клиничния преглед и ауксологичната оценка, подкрепени с биохимични и невро-изобразителни изследвания. Проблемите в диагностичния процес остават, като те са основно в точната преценка на пациентите с нисък ръст, подлежащи на стимулационни тестове за максимална секреция на растежен хормон, както и в избора на най-подходящия тест и необходимост от подготовка с полови стероиди при деца в началото на пубертетното си развитие. Все още нерешен въпрос е лечението с РХ, реимбурсиран от НЗОК, за пациентите с идиопатичен нисък ръст, МГВ децата  с липсващо постнатално наваксване в растежа, децата със синдром на Silver-Russell и Noonan.

 

Библиография:

1. Blizzard, R.M. History of growth hormone therapy. Indian J Pediatr. 2012. 79(1):87-91.
2. Grimberg, A. et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr, 2016. 86(6): 361-397.
3. Пенева, Л. Хипосоматотропизъм в детството и юношеството. Дисертация. Медицинска академия. София. 1984.191-183.
4. Wit, J.M. et al. Personalized approach to growth hormone treatment: clinical use of growth prediction models. Horm Res Paediatr. 2013. 79(5):257-70.
5. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(11):3990-3.
6. Reiter, E.O., et al. Effect of growth hormone (GH) treatment on the near-final height of 1258 patients with idiopathic GH deficiency: analysis of a large international database. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91(6):2047-54.
7. Westphal, O. and A. Lindberg. Final height in Swedish children with idiopathic growth hormone deficiency enrolled in KIGS treated optimally with growth hormone. Acta Paediatr. 2008. 97(12):1698-706.
8. Tanaka, T. et al. GH and GnRH analog treatment in children who enter puberty at short stature. J Pediatr Endocrinol Metab. 1997. 10(6):623-8.
9. Brook, C.G.D., P. Clayton, and R. Brown. Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology. 2011. Wiley.
10. Hogler, W. et al. Effect of growth hormone therapy and puberty on bone and body composition in children with idiopathic short stature and growth hormone deficiency. Bone. 2005. 37(5):642-50.
11. Willemsen, R.H. et al. Long-term effects of growth hormone (GH) treatment on body composition and bone mineral density in short children born small-for-gestational-age: six-year follow-up of a randomized controlled GH trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2007. 67(4):485-92.
12. Ho, K.K. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia. Eur J Endocrinol. 2007. 157(6):695-700.
13. Stochholm, K. and W. Kiess. Long-term safety of growth hormone-A combined registry analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2018. 88(4):515-528.