Лечение с растежен хормон при деца със Синдром на Prader-Willi

Д. Авджиева

Отделение по клинична генетика,

СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, МУ – София

Резюме: Синдромът на Prader-Willi (PWS) е генетично заболяване, следствие на загубата на бащините импринтирани гени, разположени в хромозома 15 (15q11-q13). Характеризира се с тежка мускулна хипотония и невиреене в неонаталния перод, последвани от хиперфагия, затлъстяване, изоставане в растежа, хипогонадизъм, лека до умерена умствена недостатъчност и поведенчески нарушения. Клиничната картина се определя основно от хипоталамичната дисфункция, водеща до множество хормонални нарушения. Приложението на рекомбинантен човешки растежен хормон (рчРХ) е първата терапия, която радикално промени хода на това заболяване. Лечението с рчРХ подобрява композицията на тялото и растежа и повишава физическата активност, като всичко това предпазва от тежко затлъстяване. Това лечение обаче е противопоказано при наличие на тежко затлъстяване, синдром на обструктивна сънна апнея, хипетрофия на тонзилите и захарен диабет. Терапията с рчРХ е ефективна само когато се провежда заедно с диетолечение и промяна в начина на живот.

Ключови думи: Синдром на Prader-Willi, лечение с растежен хормон

Growth Hormone Treatment in Children withPrader-Willi Syndrome

Avdjieva

Abstract: Prader-Willi syndrome (PWS) is a genetic condition caused by loss of the paternal copy of a region of imprinted genes on chromosome 15 (15q11-q13).PWS is characterized by severe muscular hypotonia and failure to thrive in the neonatal period, followed by hyperphagia, obesity, short stature, hypogonadism, mild to moderate intellectual impairment and behavioral problems.The phenotype is mainly  due to hypothalamic dysfunction which may lead to multiple hormonal disturbances. Recombinant human growth hormone (rhGH) is the first treatment for the PWS patients that radically changed the care of these children. Main benefits of rhGH treatment are improved body composition  and linear growth, increased levels of physical activity, which can help with the aim of preventing severe obesity. GH therapy is contraindicated in the presence of severe obesity, obstructive sleepapnea syndrome, adenotonsillar hypertrophy and diabetesmellitus. The rhGH treatment is only effective in conjunction with dietaryand life-stylemeasures.

Key words: Growthhormone treatment, Prader-Willi syndrome

Заболяването е описано за първи път през 1956 г. от Andrea Prader, Alexis Labhart и Heinrich Willi при група деца с хиперфагия, затлъстяване, нисък ръст, мускулна хипотония и умствена недостатъчност [1]. Честотата му е 1 на 10 000-30 000, което го прави най-честата причина за  синдромно затлъстяване [2].

Клинична картина

Заболяването преминава през две клинични фази. За кърмаческата възраст е характерно съчетанието от генерализирана мускулна хипотония, крипторхизъм с хипопластичен скротум при момчетата или хипопластични лабии при момичетата и дискретен лицев дисморфизъм. Поради слабия сукателен и гълтателен рефлекс често се налага хранене чрез назогастрална сонда. Постепенно мускулният тонус се подобрява и около 2-годишна възраст пациентите преминават във втора клинична фаза. Водещи този период са компулсивната хиперфагия (хипоталамичен глад) и екстремното затлъстяване. Нарушено е усещането за засищане, което води до поведенчески аномалии – непрекъснато търсене на храна, натрупване на ненужно големи количества от нея, консумиране на неядливи вещества и течности. В по-късна възраст неконтролируемият апетит може да провокира антисоциални прояви като кражба на храна и пари. Екстремното затлъстяване е основна причина за заболеваемостта и смъртността на тези пациенти – повишен риск от захарен диабет тип 2, кардиоваскуларни инциденти, развитие на cor pulmonale, обструктивна и централна сънна апнея (Синдром на Pickwick). Около 90% от пациентите са с лека или умерена умствена недостатъчност, което допълнително затруднява спазването на диета и контрола на теглото. Характерни дисморфични стигми за синдрома са битемпоралното стеснение, бадемовидните очи, тънките устни с обърнати надолу ъгли, акромикрията (малки длани и стъпала). Други чести симптоми са нисък ръст, гръбначно изкривяване, нарушена терморегулация и повишен праг за болка.

Генетика

Синдромът на Prader-Willi (PWS) е резултат от загуба на бащините гени, локализирани в 15q11-13 района. Това може да стане по различни молекулярни механизми. Микроделециите са причина за 75% от случаите на PWS, като е делетирана бащината 15-та хромозома. Майчината дизомия се среща при 24% от пациентите. Най-редки са дефектите в импринтинг центъра – в 1% от случаите [3]. Наличието на няколко генетични механизма, причиняващи синдрома, изисква познаването на възможностите на различните молекулярно-диагностични тестове. Генетичната консултация трябва да се провежда само от специалисти, познаващи феномена на геномния импринтинг.

Лечение с растежен хормон

През 2000 г. официално беше одобрено лечението с рекомбинантен човешки растежен хормон (рчРХ) при пациенти със Синдром на Prader-Willi. През изминалите 20 години множество проучвания регистрират добрия краткосрочен и дългосрочен ефект на тази терапия по отношение на растежа, композицията на тялото, моторното развитие, мускулната сила, липидния профил, BMD и сърдечносъдовия статус на пациентите с PWS от всички възрасти [4-6]. Първоначалните изследвания за ефекта на лечението с рчРХ са фокусирани основно върху подобряване на ръста, като последвалите ги дългосрочни проучвания потвърждават безспорния ефект на тази терапия върху скоростта на растежа.  Angulo et al. сравняват тези показатели при деца с PWS със и без лечение с рчРХ и установяват, че крайният ръст е 171 ± 8 за момчетата и 158 ± 4 за момичетата от първата група и 154 ± 9 за момчетата и 144 ± 6 за момичетата от втората [7]. Израз на подобряване на скелетния растеж е и нормализирането на акромикрията, седалищната височина и дължината на горни крайници [8]. Много по-важни от стимулирането на растежа обаче са документираните други ефекти от лечението с рчРХ – увеличение на ефективната телесна маса, намаляване на мастната тъкан чрез стимулиране на оксидацията на мастните киселини и разхода на енергия, повишаване на костната плътност, след първоначален период на костна резорбция и подобряване на кардиоваскуларния статус [9].

При кърмачетата с PWS водещи в клиничната картина са тежката хипотония, мускулната слабост и свързаното с тях изоставане в моторното развитие. Тези проблеми персистират в по-лека степен и в следващите възрастови периоди. Те, както и респираторната дисфункция, са главните фактори за заболеваемост и смъртност. Забавянето в моторното развитие се дължи на характерното за PWS повишено съотношение масти/мускулатура дори при деца без затлъстяване. При кърмачета с това заболяване процентът на мастната тъкан е 28-32%, като в следващите възрастови периоди стига до 36-55%. При здравите кърмачета този показател е 24% и намалява до 18% при по-големите деца. Въпреки че лечението с рчРХ намалява значително процента на мастната тъкан, съотношението масти/мускулатура не се нормализира напълно [10]. Чрез изследване на редица обективни показатели Carrel et al. установяват като резултат от лечението повишаване на физическата сила и подвижност при деца с PWS [11]. Безспорен факт е и подобряването на моторното развитие на кърмачетата, лекувани с растежен хормон [8]. Смята се, че една от основните причини за респираторните нарушения при синдрома е наличието на гръдна и орофарингеална хипотония. Значително подобрение във вентилаторните показатели се отчита още след първите 6-9 месеца от началото на терапията с рчРХ [12]. Спорен е ефектът от това лечение по отношение на поведенческите и когнитивните нарушения. Докато някои автори отчитат значително подобрение на тези показатели, според други няма значима разлика при лекувани и нелекувани пациенти [4, 13].

Липсва консенсус кога трябва да започне лечението с растежен хормон при пациенти с PWS. Препоръките са това да се случи преди появата на затлъстяване, което обикновено става към 2-год. възраст. Много експерти обаче предпочитат да започнат това лечение по-рано, веднага след поставяне на диагнозата, най-често на 3-6-месечна възраст (поради гореспоменатия ефект върху моторното развитие) [4].

Преди започване на лечението се определят антропометричните показатели, пубертетното развитие и костната възраст. Въпреки, че дефицит на РХ се открива при 40-100% от децата с PWS и нарушенията в оста РХ-IGF-1 са универсални за синдрома, се смята, че не е необходимо преди започване на лечение да се провеждат тестове, стимулиращи секрецията на растежния хормон – причината за това е, че при всички пациенти, независимо от наличието или липсата на дефицит на хормона, се отчита положителен терапевтичен ефект [6]. Стимулиращи тестове са показани при недоносени деца и при наличие на данни за перинатална патология, които са известни рискови фактори за панхипопитуитъризъм, както и при наличие на неясни хипогликемии. Пропускането на надбъбречна недостатъчност и липсата на съответно лечение при пациентите с PWS, провеждащи терапия с рчРХ, може да доведе до тежки последствия по време на инфекция [5]. Други необходими изследвания преди започване на лечение са полисомнография, IGF-1, IGF-1/IGFBP-3, кръвна захар, липиден профил, HbA1c, трансаминазна активност, ехография на коремни органи (хепатостеатоза). При наличие на индикации като acanthosis nigricans или фамилна обремененост за захарен диабет се провежда и орален глюкозотолерантен тест.

Прилаганата доза на рчРХ при деца с PWS е 1 mg/m2/дневно или 0.035 mg/kg/дневно (от 0.02 до 0.05 mg/kg/дневно според различните източници) [4]. За да се избегнат потенциалните странични ефекти, е препоръчително лечението да започне с по-ниска доза (0.5 mg/m2/дневно) и след това постепенно да се титрира според стойностите на IGF-1 до 1 mg/m2/дневно. Дори при тези по-ниски дози при пациенти с PWS често стойностите на IGF-1 са над нормите за съответната възраст [14]. Нивата на IGF-1 трябва да се проследят 1-2 месеца след започване на лечението и след това на 6-12-месечни интервали. При пациенти, които са имали повишени стойности на IGF-1, е препоръчителна проверката да става на 1-2 месеца след увеличаване на дозата. Нивата на IGF-1 трябва да се поддържат под +2 SD по време на лечението и/или IGF-1/IGFBP-3 съотношението не трябва да надвишава изходните нива [5, 6].

Като цяло терапията с рчРХ е безопасна и се толерира добре от децата с PWS. Поради наличието на доклади за внезапна смърт при такива пациенти обаче е необходимо повишено внимание при респираторни проблеми и сънна апнея [15]. Полисомнография се прави преди, 3-6 месеца след началото на лечението и след това веднъж годишно. При поява на хъркане или други симптоми, подсказващи нарушение на дишането по време на сън, терапията се спира и по спешност трябва да бъде направена полисомнография. Теоретично по време на лечението с рчРХ и при наличието на повишени стойности на IGF-1 може да се развие лимфоидна хиперплазия, затова е препоръчително нивата на IGF-1 да се поддържат в горна граница на нормата за съответната възраст, а при необходимост да бъде намалена и дозата на РХ [16]. HbA1 трябва да бъде мониториран веднъж годишно поради ефекта на РХ върху инсулиновата резистентност и риска от развитие на захарен диабет и метаболитен синдром, особено при генетично предразположени пациенти с PWS. Други потенциални странични ефекти, както и при останалите групи пациенти, провеждащи терапия с рчРХ, са: ставни болки, отоци, pseudotumor cerebri, отлепване на епифизата на главата на бедрената кост. При мониториране за последните две усложнения, чийто основен симптом е болката, не трябва да се забравя, че за синдрома е характерен повишеният праг за болка. Сколиозата е честа прогресираща проява на PWS, независимо дали се провежда лечение с рчРХ. Тя се засилва по време на периодите на ускорен растеж. Въпреки че проучванията не показват независим ефект на рчРХ върху прогресията й, тези деца регулярно трябва да бъдат проследявани от ортопед [16]. Множеството направени анализи и пост-маркетингови проучвания не показват връзка между лечението с рчРХ и появата или рецидивите на злокачествени заболявания [18].

Терапията с рчРХ е противопоказана при  наличие на тежко затлъстяване, синдром на обструктивна сънна апнея, хипетрофия на тонзилите, психоза, злокачествено заболяване в активна фаза и неконтролиран захарен диабет [2].

Собствен опит

В Отделението по клинична генетика от 20 години се провежда лечение на деца с PWS с рчРХ. При липса на противопоказания терапията започва веднага след поставяне на диагнозата. Най-добри резултати по отношение на контрола на теглото и физическото и моторното развитие отчитаме при пациентите, започнали лечението още в кърмаческа възраст. Страничните ефекти от терапията са редки – повишаване на стойностите на HbA1c и IGF-1 и във всички случаи търпят обратно развитие при спиране на лечението за определен период или намаляване на дозата на рчРХ. Ефект от лечението с рчРХ има само в случаите, когато то е съчетано със спазване на строга диета и практикуване на подходящ за възрастта на детето спорт.

Библиография

1. Prader A, Labhart A, Willi H. Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach myotonieartigem Zustand im Neugeborenalter. Schweir Med Wschr. 1956/ 86:1260-1.
2. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. GenetMed. 2012. 14:10-26.
3. Cassidy SB, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Eur J Hum Genet. 2008. 17(1):3-13.
4. Deal CL, Tony M, Hoybye C, Allen DB, Tauber M, Christiansen JS. 2011 Growth Hormone in Prader-Willi Syndrome Clinical Care Guidelines Workshop Participants. Growth Hormone Research Society work shop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2013. 98:1072-1087.
5. Aycan Z, Baş VN. Prader-Willi syndrome and growth hormone deficiency.J Clin Res Pediatr Endocrinol. 6(2):62-7.
6. Heksch R, Kamboj M, Anglin K, Obrynba K. Review of Prader-Willi syndrome: the endocrine approach. Transl Pediatr. 6(4):274-285.
7. Angulo MA, Castro-Magana M, Lamerson M, Arguello R, Accacha S, Khan A. Final adult height in children with Prader-Willi syndrome with and without human growth hormone treatment. Am J Med Genet A. 2007.143:1456-1461.
8. Eiholzer U. Prader-Willi Syndrome: Effects of Human Growth Hormone Treatment. (Savage MO, ed. Endocrine Development, Vol. 3.) Zurich: Karger. 2001.
9. Davies PS. Body composition in Prader-Willi syndrome: assessment and effects of growth hormone administration. Acta Paediatrica Supplement. 88(433):105-108.
10. Reus L, Pillen S, Pelzer BJ, van Alfen-van der Velden JA, Hokken-Koelega AC, Zwarts M, Otten BJ, Nijhuis-van der Sanden MW. Growth hormone therapy, muscle thickness, and motor development in Prader-Willi syndrome: an RCT.P2014, Dec. 134(6):e1619-27.
11. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Benefi ts of long-term GH therapy in Prader-Willi syndrome: a 4-year study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 87(4):1581-1585.
12. Haqq AM, Stadler DD, Jackson RH, Rosenfeld RG, Purnell JQ, LaFranchi SH. Effects of growth hormone on pulmonary function, sleep quality, behavior, cognition, growth velocity, body composition, and resting energy expenditure in Prader-Willi syndrome. Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism. 88(5):2206-2212.
13. Whitman BY, Myers S, Carrel A, Allen D. The behavioral impact of growth hormone treatment for children and adolescents with Prader-Willi syndrome: a 2-year, controlled study. 2002. 109(2):E35.
14. Feigerlová E, Diene G, Oliver I, et al. Elevated insulin-like growth factor-I values in children with Prader- Willi syndrome compared with growth hormone (GH) deficiency children over two years of GH treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2010. 95:4600-8.
15. Van Vliet G, Deal CL, Crock PA, et al. Sudden death in growth hormone-treated children with Prader-Willi syndrome. J Pediatr. 2004. 144:129-31.
16. Miller J, Silverstein J, Shuster J, et al. Short-term effects of growth hormone on sleep abnormalities in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91:413-7.
17. Lindgren AC. Side effects of growth hormone treatment in Prader-Willi syndrome. The Endocrinologist. 10:63S-64S.
18. Wyatt D. Lessons from the national cooperative growth study. European Journal of Endocrinology. 151 Suppl 1:S55-59.