Съвременни диагностични аспекти при вродени аномалии на отделителната система
Б. Стоилов
Клиника по нефрология и хемодиализа,
СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, София
Вродените аномалии на отделителната система (ВАОС) се срещат с честота 3-6 на 1000 живородени деца. Те са водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност в детската възраст, а освен това се свързват с повишен риск от пикочни инфекции, хипертония, калкулоза и бъбречна недостатъчност при възрастни пациенти [1]. В основата на ВАОС са нарушените механизми в нефрогенезата. Те могат да са генетично обусловени или да възникват в резултат на външни фактори, например майчин диабет, интраутеринна експозиция на ACE-инхибитори и др. [2]. Известно е, че ВАОС могат да засегнат един или няколко сегмента на отделителната система, формирайки комплексен фенотип. Затова няма единна класификация, а диагностиката е затруднена. Мутация в даден ген може да има плейотропен ефект върху развитието на отделителната ситема и клиничната картина и да варира от ренална агенезия/хипоплазия до везико-уретерален рефлукс (ВУР) [3].
На базата на ембриологията на органите на отделителната система вродените й малформации могат да бъдат класифицирани като:
- аномалии в развитието на бъбречния паренхим;
- аномалии в миграцията на бъбреците;
- аномалии в кухинната система.
ВАОС включват голям брой заболявания, свързани с дефекти в морфогенезата на отделителната система – отклонения от нормалния брой, размер, топика на бъбреците, обструктивна или необструктивна дилатация на уринарния тракт, различни дисплазии, включващи кисти на бъбреците. Някой автори включват в класификацията на ВАОС автозомнодоминантната/рецесивната бъбречна поликистоза и нефронофтизата, но те изискват различен диагностичен и терапевтичен подход и не са разгледани в настоящия материал. Удобна за практиката е класификацията, показана на фиг. 1 [4].
Фиг.1. Класификация на ВАОС.
Освен като изолирана малформация ВАОС могат да са част от системно заболяване с други екстраренални манифестации, което допълнително затруднява диагностиката и класифицирането. Някои от ВАОС се откриват пренатално чрез УЗ-изследване (фетална морфология), но друга, и то значима част остава недиагностицирана понякога до пубертетна възраст. Клиничната изява при тези заболявания е много вариабилна и зависи от типа и тежестта на аномалията. Някои аномалии като например бъбречната хипоплазия и ектопичният бъбрек могат да се открият случайно у възрастни пациенти. Други – бъбречната агенезия, билатерална обструкция в пиело-уретералния сегмент и кистичната бъбречна болест, могат да бъдат подозирани антенатално при наличие на олигохидрамнион или постнатално при пациенти с инфекция на пикочните пътища, хипертония, протеинурия, хематурия, калкулоза, палпируема формация в коремната област, фиг. 2.
Фиг. 2. Автозомно доминантна бъбречна поликистоза, пренатален УЗ.
Ултразвуковата диагностика като скринингов метод е от първостепенно значение за ранното откриване на ВАОС. Една значима част от тях бива разкрита от феталната морфология – хидронефроза, хидроуретер, задебелена стена на пикочния мехур, кистозен бъбрек, малък и/или диспластичен бъбрек или липсващ такъв, фиг. 3. Ехографската находка насочва клиницистите към ранно постнатално проследяване на аномалията и бъбречната функция, към навременното лечение.
Фиг. 3. Хидронефроза на ляв бъбрек – УЗ пренатално.
В практиката се използват и други образни изследвания – КТ и ЯМР [5]. Те превъзхождат УЗ-изследването в случаите на ектопичен бъбрек, двойно-дренираща система, преоперативна подотовка при обструкция в пиело-уретералния сегмент и дори при евентуални усложнения като пиелонефрит, калкулоза, неоплазми. КТ без контраст (нативна) открива бъбречни камъни и нефрокалциноза. КТ-урография дава ценна информация при двойно-дренажна система (фиг. 4), дистално вливане [6]. ЯМР има предимството, че не натоварва с йонизираща радиация и дава по-добра визуализация на дрениращата система без контраст (фиг. 5). Големият недостатък е необходимостта от седация на малките пациенти, както и високата му цена [7].
Фиг. 4. Двойнодренажна система вляво, хипопластичен бъбрек вдясно, КТ с контраст.
Фиг. 5. Бъбречна агенезия в ляво, ЯМР.
През последните години научните усилия са насочени към изучаване на наследствените фактори, свързани с тази патология. Молекулярно-генетичната диагноза е от изключително значение, защото вече е известно, че ВАОС може да е само една от проявите на комплексно заболяване при даден пациент – такова, което може да се предава в поколението. Диагнозата на молекулярно ниво насочва клинициста към останалите понякога трудно откриваеми симптоми и дава възможност за навременна генетична консултация. Общоприето е според това дали има или няма екстраренални прояви, ВАОС да се разделят на две големи групи: синдромни форми и несиндромни (изолирани) [4].
Синдромни форми на ВАОС
В тази група попадат: Renal-Coloboma Syndrome – бъбречна хипоплазия и колобома (PAX2), Branchio-Oto-Renal Syndrome – слухови и морфологични аномалии, мултикистична бъбречна дисплазия (EYA1, SIX1,SIX5), Renal cyst and Diabetes syndrome – бъбречни кисти, моногенен диабет (HNF1b), Frasier Syndrome – очни аномалии, синдактилия, (FRAS1,FREM1,GRIP1), Alagille Syndrome – аномалии на жлъчното дърво, лицев дисморфизъм, сърдечни, бъбречни малфомации (NOTCH2), Townes-Brocks Syndrome – анална атрезия, ушни и бъбречни аномалии (SALL1). Всички те са резултат от точкови мутации в единични гени и имат комплексен фенотип с различна степен на ренално и екстраренално засягане. Подробното изучаване на генетичния терен на тези синдроми позволява разширяване на спектъра от гени, включени в тяхната патогенеза, и разкрива генетичните механизми на нарушеното бъбречно развитие.
Несиндромни форми на ВАОС
Генетичните изследвания при несиндромните ВАОС са истинско предизвикателство пред съвременната наука. През 1995 г. първият генен дефект, описан като причинител на ВАОС, е делеция, водеща до frameshift в PAX2 в семейство с колобома на зрителния нерв, бъбречна хипоплазия и везикуретерален рефлукс [8].
PAX2 играе ключова роля в развитието на бъбреците и мутациите му (повече от 55 докладвани досега) могат да доведат до различни изолирани фенотипове ВАОС [9].
HNF1β (хепатоцитен ядрен фактор 1β), транскрипционен фактор, участващ в ембриогенезата на панкреаса, черния дроб и бъбреците [10], е вторият ген, който е идентифициран след откриването на хетерозиготна мутация при брат и сестра с бъбречни кисти и диабет [11, 12], a след това докладвани при лица с изолиран ВАОС [13, 14].
Много проучвания потвърждават, че мутациите в PAX2 и HNF1b са причина за ВАОС в 15% от всички случаи. Това ги прави от първостепенно значение при скриниране с диагностична цел. Мутациите в PAX2 са по-често асоциирани с ренална хиподисплазия, а тези в HNf1b – с бъбречни кисти. Според скорошни изследвания мутациите в гените за HNF1β и PAX2 се срещат с по-малка честота от миналото, защото в предходните проучвания са селектирани пациенти предимно с ХБН и тежки бъбречни аномалии, следователно са изключвани по-леките форми.
Нов и обещаващ подход в генетиката на ВАОС е copy number variants (CNV) или анализ на вариантите на броя копия. Развитието на бъбреците и пикочните пътища при човека е особено чувствително към броя варианти на гените [15, 16, 17] и структурните геномни дефекти все повече се очертават като важна причина за ВАОС, обясняващи над 16% от случаите. Например, микроделеции в хромозома 17q12 (която съдържа HNF1β ген) са описани като мутации de novo в пациенти с ВАОС с или без захарен диабет [18].
В заключение
Диагностичните усилия при пациенти с ВАОС, в допълнение към стандартните изобразяващи и биохимични методи, трябва да са насочени към: Първо, щателно търсене за специфични екстраренални симптоми/синдроми. Второ, внимателно и пълно снета фамилна анамнеза. И трето – генетично консултиране.
