Проследяване на деца след бъбречна трансплантация

Кр. Димитрова

Отделение по диализа, Клиника по нефрология,

СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, София

 

Бъбречната трансплантация (БТ) е терапия на първи избор при деца в терминален стадий на хронично бъбречно заболяване, тъй като осигурява значително по-добро качество на живот и удължава преживяемостта, съпоставена с останалите възможности за заместително лечение [1]. През последните години броят на децата, които се трансплантират от живи родствени донори непрекъснато нараства, като продължителността на живот се увеличава съществено [2]. Специалистите от трансплантационните центрове не могат да упражняват налагащото се последващо постоянно проследяване на тези пациенти поради което значима роля в грижата за децата след БТ се пада на личните лекари и педиатрите. Ето защо е необходимо да се познават специфичните нужди на тази група пациенти.

 

Възможни лекарствени взаимодействия с имуносупресивните медикаменти

Повечето трансплантационни центрове използват тройна имуносупресивна комбинация от кортикостероиди, инхибитори на калциневрина (cyclosporine или tacrolimus) и инхибитори на синтеза на нуклеинови киселини (azathioprine или mycophenolate mofetil). През последните години обаче cyclosporinе и azathioprine се прилагат все по-рядко [3]. Според наличните данни един месец след БТ преобладващата част от децата са на лечение с prednisone, tacrolimus и mycophenolate mofetil [4].

Въпреки че кортикостероидите са съществена част от имуносупресията, повечето нефролози не ги предпочитат като дългосрочна терапия поради нежеланите лекарствени реакции. Все повече данни от различни клинични центрове показват, че реакциите на отхвърляне могат да бъдат възпрепятствани и без включването на стероиди в терапевтичната схема [5-8]. От друга страна, все още съществуват притеснения – доколко подобни протоколи са напълно безопасни (в отсъствието на стероиди, например, mycophenolate mofetil има по-мощен потискащ ефект върху костния мозък) [6, 9]. Подобни режими с изключването на стероиди в схемата са свързани и с по-висока честота на левкопения и анемия и необходимост от прилагане на еритропоетин и гранулоцитен колонио-стимулиращ фактор.

С оглед на всичко това е важно наблюдаващите лични лекари и педиатри да познават възможните взаимодействия между някои често предписвани медикаменти и прилаганите имуносупресори. Тъй като cyclosporine и tacrolimus се метаболизират в черния дроб от цитохром Р450 IIIA системата, всички лекарства, които активират или потискат посочената ензимна система, могат да променят серумните им концентрации.

В таблица 1 са представени най-честите медикаменти, които могат да взаимодействат с инхибиторите на калциневрина. Необходимо е да се отбележи, че сокът от грейпфрут е противопоказан при деца след БТ, които приемат tacrolimus, тъй като увеличава серумното ниво на имуносупресора и може да доведе до токсични реакции [10]. Други медикаменти, които могат да повишат риска от нефротоксичност на cyclosporine и tacrolimus, са аминогликозидните антибиотици, НСПВС, антимикотиците, ciprofloxacin, контрастните вещества [11, 12]. Антиацидите намаляват абсорбцията на посочените имуносупресори и трябва да не се приемат едновременно. При всяко едно съмнение за възможни лекарствени взаимодействия, лекуващият лекар може да се свърже с екипа от специализирания трансплантационен център.

 

Таблица 1. Често прилагани медикаменти, които могат да взаимодействат с инхибиторите на калциневрин.

 

Медикаменти, които увеличават серумната концентрация на cyclosporine и tacrolimus	Медикаменти, които намаляват серумната концентрация на cyclosporine и tacrolimus
Антибиотици: макролиди; Антимикотици: fluconazole, itraconazole, ketoconazole; Блокери на калциевите канали: verapamil, diltiazem, nifedipine, nicardipine; Имуносупресори: sirolimus; Други: cimetidine, cisapride, metoclopramide, theophylline.	Антибиотици: цефалоспорини, imipenem, rifampicin, isoniazid; Антиконвулсанти: phenobarbital, phenytoin.

 

Бактериални инфекции при децата след бъбречна трансплантация

Високата честота на инфекциите след БТ представлява сериозен проблем, свързан със значима заболеваемост и смъртност. Въпреки че могат да се развият по всяко едно време, данните от проучванията показват, че децата са изложени на най-голям риск в първите три до шест месеца след БТ [13]. Около 50% от пациентите, получили бъбрек от жив донор, се хоспитализират повторно поради бактериални, вирусни или микотични инфекции. Подобни са резултатите и при децата, при които е използван трупен донор [14].

Инфекциите на пикочните пътища (ИПП) и тези на оперативната рана са най-честите бактериални инфекции и водеща причина за повторен болничен прием след БТ [15-18]. Основен причинител на ИПП е E. coli.

ИПП на трансплантирания бъбрек може да доведе до влошаване на функциите му или до сепсис. Ето защо е необходимо децата да бъдат хоспитализирани и да се лекуват с венозен антибиотик до стабилизиране на състоянието им, като се препоръчва общият курс на лечение да бъде не по-малък от 14 дни. Рецидивиращите ИПП изискват продължителна профилактика.

В първите шест месеца след трансплантация всички пациенти приемат trimethoprim-sulfamethoxazole (TMT-SMX) за превенция на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Инфекцията протича с фебрилитет, непродуктивна кашлица, нощно изпотяване. Наблюдава се изключително рядко през последните години [19].

 

Вирусни инфекции, свързани с имуносупресивната терапия

Реципиентите са изложени на висок риск и от опортюнистични вирусни инфекции, свързани с прилаганите имуносупресивни медикаменти. Децата с продължителен или неясен фебрилитет трябва да бъдат активно изследвани за cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), polyoma virus (BKV, JCV).

Инфекцията с CMV може да бъде първична или да е резултат oт реактивиране на латентните вируси. Клиничната изява включва продължителен фебрилитет, костни и мускулни болки, общо неразположение, безапетитие. Лабораторните изследвания показват левкопения с атипична лимфоцитоза и тромбоцитопения. Диагнозата се потвърждава с помощта на полимеразоверижна реакция (PCR), която доказва наличието на вирусен товар.

Честотата на CMV инфекциите е значително намаляла през последните години поради прилагане на профилактика с valgancyclovir и имуноглобулини (CytoGam) при високорисковите групи [20]. Приемът на valgancyclovir продължава поне три месеца след БТ. При активна CMV инфекция се препоръчва намаляване на дозите на имуносупресивните медикаменти и възстановяване на приема на valgancyclovir.

Тежестта на EBV инфекцията може да варира от симптоми, подобни на инфекциозна мононуклеоза, до посттрансплантационно лимфопролиферативно заболяване (PTLD). В половината от случаите се наблюдава и екстранодално ангажиране. При PTLD се изисква потвърждаване на диагнозата с биопсия с последващо хистологично и имунофлуоресцентно изследване. Лечението изисква намаляване на дозите на имуносупресорите и химиотерапията при нужда [21, 22].

Наличието на BKV и JCV в урината при трансплантирани пациенти може да доведе до развитие на стеноза на уретера, интерстициален нефрит и хронична нефропатия със загуба на графта. Диагнозата се потвърждава чрез изолиране на вирусите от кръв и урина и наличието на промени при бъбречна биопсия и изисква намаляване на дозата на имуносупресорите [23].

 

Придобити в обществото вирусни инфекции

След възстановяване на нормалния си социален живот, децата с трансплантиран бъбрек са изложени и на често срещани в обществото вирусни инфекции като грип, Rotavirus, RSV, които при тях могат да протекат изключително тежко. При пациентите, които не са били имунизирани или не са преболедували от varicella-zoster virus (VZV) инфекция, заболяването може да има фулминантен ход. При контакт с VZV се препоръчва профилактика с acyclovir или valgancyclovir за поне три седмици и активно наблюдение на пациентите [24, 25].

Всеки пациент с трансплантиран бъбрек, който е с фебрилитет с неясен произход или при който се подозира CMV/EBV инфекция, трябва да се насочи към специализирания център за изследвания и лечение.

 

Имунизации

Препоръчително е всички деца с хронично бъбречно заболяване, на които предстои БТ, да са завършили всички имунизации преди трансплантацията, особено тези с живи ваксини срещу морбили, паротит, рубеола и варицела [26-28]. Има случаи, обаче, при които БТ се извършва в много ранна възраст, когато не са приложени всички необходими ваксини. Според указанията, тези деца могат да продължат с имунизациите с инактивирани ваксини не по-рано от три до шест месеца след БТ [29]. Според някои специалисти при всички трансплантирани е необходимо прилагане на допълнителни дози от някои ваксини с цел да се подържа адекватна защита срещу съответните инфекции [30, 31].

В таблица 2 са представени ваксините, които могат да се използват след БТ, както и тези, чието приложение е противопоказано при тази група пациенти.

 

Таблица 2. Ваксини след БТ.

Ваксини, които са безопасни и могат да се прилагат след БТ

Ваксини, които са противопоказани след БТ

Тетанус и дифтерия (Td) Адсорбирана ваксина срещу дифтерия, тетанус и коклюш (безклетъчна, компонентна) с намалено антигенно съдържание (Tdap) Инактивирана ваксина срещу полиомиелит (IPV) Пневмококова конюгиранаваксина H. influenza type B (HIB) конюгирана ваксина Инактивирана противогрипна ваксина Ваксини срещу хепатит А и хепатит В Менингококова конюгирана ваксина Ваксина срещу бяс Ваксина срещу човешки папиломавирус (HPV)

Варицела-зостер ваксина Жива противогрипна ваксина Ваксина срещу ротавирус Ваксина срещу морбили, паротит, рубеола BCG Ваксина срещу антракс Ваксина срещу вариола Ваксина срещу жълта треска

 

Всички членове на семействата, в които се отглеждат деца с трансплантиран бъбрек, могат да бъдат ваксинирани според имунизационния календар на съответната страна, включително и с противогрипна ваксина. Единствено изключение прави живата орална ваксина срещу полиомиелит, тъй като вирусът може да се предаде и на реципиентите [29].

Няма единно мнение относно приложението на ваксина срещу варицела при близките на децата след БТ. Ако членове на семейството бъдат имунизирани и се наблюдават нежелани реакции като обриви, те трябва да бъдат изолирани от трансплантираните деца. В случаите на поява на обрив и при реципиентите, те незабавно трябва да бъдат насочени към близкия специализиран център за започване на специфична антивирусна терапия [32, 33]. Няма единно становище и относно приложението на ваксината срещу ротавирус при по-малките братя и сестри на пациентите с БТ. Повечето експерти считат, че рискът  от пренасяне на вирусите и инфектиране на трансплантираните е минимален, ако се спазва стриктна хигиена.

 

Сърдечносъдови и метаболитни усложнения

Хроничното бъбречно заболяване е независим рисков фактор за развитието на сърдечносъдови усложнения [34]. Известно е, че децата на диализно лечение са с по-висок риск от ранна смърт от сърдечни нарушения, като той не намалява след БТ [35, 36]. В допълнение, кортикостероидите, tacrolimus и sirolimus могат да доведат до развитие на артериална хипертония, хиперлипидемия, диабет и затлъстяване, което увеличава още повече вероятността от сърдечносъдова патология [37-41].

При пациентите с дислипидемия и диабет в резултат на нежеланите ефекти на имуносупресивната терапия се препоръчва намаляване на дозите или смяна на медикаментите. Децата се насърчават да спазват хранителен режим, да променят начина си на живот и да поддържат двигателна активност. При липса на ефект, може да се наложи включване и на медикаментозно лечение.

 

Гастроинтестинални нарушения

Най-честите оплаквания при пациентите след БТ са коремна болка и диария. Водеща причина за коремна болка е язвената болест, като са описани и единични случаи на остър панкреатит и езофагеална некроза [42, 43]. През последните години честотата на медикаментозния гастрит в резултат на приложението на стероиди е намаляла значително както поради използването на по-ниски дози, така и поради включването на протектори на стомашната лигавица.

Диарията може да се дължи на инфекция с ротавирус, CMV или други чревни патогени, но може да е свързана с терапията с mycophenolate mofetil (медикаментът потиска клетките в криптите на дебелото черво) [44, 45]. С оглед на всичко това е необходимо да се разграничат инфекциозните от неинфекциозните причини за диария при трансплантираните.

Тъй като при инфекциозна диария mycophenolate mofetil може допълнително да влоши заболяването, дозите трябва да бъдат редуцирани в острата фаза. От друга страна, серумните нива на tacrolimus могат да се повишат в хода на инфекцията, което налага стриктно мониториране и намаляването му при необходимост [46].

В случаите на тежко протичаща диария, както и при необходимост от адаптиране на дозовия режим на имуносупресивната терапия, пациентите трябва да се насочат към най-близкия специализиран център.

 

Хранене

Безапетитието и анорексията са чести усложнения при децата с дългогодишно хронично бъбречно заболяване, поради което в част от случаите увеличаването на калорийния внос и въвеждането на нови храни след БТ може да бъде затруднено. От друга страна, при децата с диабет, дислипидемия и затлъстяване може да се наложи спазване на рестриктивен хранителен режим.

Личните лекари трябва да проследяват редовно антропометричните показатели (ръст, тегло, костна възраст) след БТ, за да отразяват темповете на растеж на тези пациенти. При установяване на отклонения може да се наложи прилагане на хранителни добавки и лечение с растежен хормон.

 

Непридържане към терапията

Този проблем е изключително чест (особено в юношеска възраст!) и се асоциира с повишен риск от отхвърляне на присадения бъбрек [47, 48]. Част от пациентите отказват да приемат своите медикаменти поради нежелани естетични ефекти. Наличието на тревожно разстройство също е рисков фактор за отказ от поддържащата имуносупресивна терапия [49].

Личните лекари и нефрологичният екип трябва да преценят необходимостта от психологична подкрепа и интервенции при всички случаи на непридържане към лечението.

 

Всекидневна двигателна активност

Непосредствено след БТ пациентите се чувстват по-жизнени и енергични и трябва да бъдат поощрявани да увеличат двигателната си активност. Препоръчва се това да се случи средно около три месеца след БТ, като тежката физическа активност трябва да се отложи минимум до шест месеца след хирургичната интервенция. Травматични спортове като футбол и борба трябва да се избягват.

По-голяма част от децата са готови да се завърнат към всекидневните си училищни занимания средно три месеца след БТ, като натоварването трябва да е постепенно. В този период много от родителите все още имат известни страхове и притеснения да водят децата си на училище поради риска от инфекции. При необходимост, пациентите могат да останат на индивидуален план на обучение до пълното им възстановяване и готовност.

 

В заключение

Нарастването на броя на бъбречно трансплантираните деца през последните години налага както добро познаване на специфичните нужди на тази популация от страна на личните лекари и педиатрите по местоживеене, така и активна колаборация между тях и лекуващите екипи в специализираните центрове.

 

_____________________________________

Библиография:

1. Horslen S, Barr ML, Christensen LL, et al. Pediatric transplantation in the United States.1996-2005. Am J Transplant. 2007. 7:1339-58.
2. Transplants in the U.S. by Recipient Age. 2011. cited; Available online: http://optn.transplant.hrsa.gov/latestData/rptData.asp
3. Gulati A, Sarwal MM. Pediatric renal transplantation: an overview and update. Curr Opin Pediatr. 2010. 22:189-96.
4. NAPRTCS 2011 Annual Transplant Report .
5. Lau KK, Haddad MN, Berg GM, et al. Rapid steroid discontinuation for pediatric renal transplantation: a single center experience. Pediatr Transplant. 2007. 11:504-10.
6. Lau KK, Berg GM, Schjoneman YG, et al. Extended experience with a steroid minimization immunosuppression protocol in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Transplant. 2010. 14:488-95.
7. Höcker B, John U, Plank C, et al. Successful withdrawal of steroids in pediatric renal transplant recipients receiving cyclosporine A and mycophenolate mofetil treatment: results after four years. Transplantation. 2004. 78:228-34.
8. Sarwal MM, Vidhun JR, Alexander SR, et al. Continued superior outcomes with modification and lengthened follow-up of a steroid-avoidance pilot with extended daclizumab induction in pediatric renal transplantation. Transplantation. 2003. 76:1331-39.
9. Lau KK, Tancredi DJ, Perez RV, et al. Unusual pattern of dyslipidemia in children receiving steroid minimization immunosuppression after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2010. 5:1506-12.
10. Peynaud D, Charpiat B, Vial T, et al. Tacrolimus severe overdosage after intake of masked grapefruit in orange marmalade. Eur J Clin Pharmacol. 2007. 63:721-2.
11. Christians U, Jacobsen W, Benet LZ, et al. Mechanisms of clinically relevant drug interactions associated with tacrolimus. Clin Pharmacokinet. 2002. 41:813-51.
12. Gaston RS. Maintenance immunosuppression in the renal transplant recipient: an overview. Am J Kidney Dis. 2001. 38:S25-35.
13. Snyder JJ, Israni AK, Peng Y, et al. Rates of first infection following kidney transplant in the United States. Kidney Int. 2009. 75:317-26.
14. NAPRTCS 2010 Annual Report; Available online: web.emmes.com/study/ped/annlrept/annlrept.html
15. Dantas SR, Kuboyama RH, Mazzali M, et al. Nosocomial infections in renal transplant patients: risk factors and treatment implications associated with urinary tract and surgical site infections. J Hosp Infect. 2006. 63:117-23.
16. Alangaden GJ, Thyagarajan R, Gruber SA, et al. Infectious complications after kidney transplantation: current epidemiology and associated risk factors. Clin Transplant. 2006. 20:401-9.
17. Chavers BM, Solid CA, Gilbertson DT, et al. Infection-related hospitalization rates in pediatric versus adult patients with end-stage renal disease in the United States. J Am Soc Nephrol. 2007. 18:952-9.
18. Valera B, Gentil MA, Cabello V, et al. Epidemiology of urinary infections in renal transplant recipients.Transplant Proc. 2006. 38:2414-5.
19. Goto N, Oka S. Pneumocystis jirovecii pneumonia in kidney transplantation. Transpl Infect Dis. 2011. 13:551-8.
20. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, et al. Human cytomegalovirus and kidney transplantation: a clinician’s update. Am J Kidney Dis. 2011. 58:118-26.
21. Rostaing L, Wéclawiak H, Mengelle C, et al. Viral infections after kidney transplantation. Minerva Urol Nefrol. 2011. 63:59-71.
22. Ryu HJ, Hahn JS, Kim YS, et al. Complete resolution of posttransplant lymphoproliferative disorder (diffuse large B-cell lymphoma) with reduction of immunosuppressive therapy. Yonsei Med J. 2004. 45:527-32.
23. Pollara CP, Corbellini S, Chiappini S, et al. Quantitative viral load measurement for BKV infection in renal transplant recipients as a predictive tool for BKVAN. New Microbiol. 2011. 34:165-71.
24. Boeckh M. Prevention of VZV infection in immunosuppressed patients using antiviral agents. Herpes. 2006.13:60-5.
25. Weinstock DM, Boeckh M, Boulad F, et al. Postexposure prophylaxis against varicella-zoster virus infection among recipients of hematopoietic stem cell transplant: unresolved issues. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004. 25:603-8.
26. Hibberd PL, Rubin RH. Approach to immunization in the immunosuppressed host. Infect Dis Clin North Am. 1990. 4:123-42.
27. Molrine DC, Hibberd PL. Vaccines for transplant recipients. Infect Dis Clin North Am. 2001. 15:273-305,xii.
28. Gangappa S, Kokko KE, Carlson LM, et al. Immune responsiveness and protective immunity after transplantation. Transpl Int. 2008. 21:293-303.
29. Danzinger-Isakov L.,Kumar D. AST Infectious Diseases Community of Practice. Guidelines for vaccination of solid organ transplant candidates and recipients. Am J Transplant. 2009. 9:S258-62.
30. Diana A, Posfay-Barbe KM, Belli DC, et al. Vaccine-induced immunity in children after orthotopic liver transplantation: a 12-yr review of the Swiss national reference center. Pediatr Transplant. 2007. 11:31-7.
31. Posfay-Barbe KM, Siegrist CA. Immunization and transplantation–what is new and what is coming?Pediatr Transplant. 2009. 13:404-10.
32. Varicella-zoster infections. 28 ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics. 2009.
33. Pergam SA, Limaye AP. AST Infectious Diseases Community of Practice. Varicella zoster virus (VZV) in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2009. 9:S108-15.
34. Sciarretta S, Valenti V, Tocci G, et al. Association of renal damage with cardiovascular diseases is independent of individual cardiovascular risk profile in hypertension: data from the Italy – Developing Education and awareness on MicroAlbuminuria in patients with hypertensive Disease study. J Hypertens. 2010. 28:251-8.
35. Levey AS, Beto JA, Coronado BE, et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National Kidney Foundation Task Force on Cardiovascular Disease. Am J Kidney Dis. 1998. 32:853-906.
36. Querfeld U. The clinical significance of vascular calcification in young patients with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol. 2004.19:478-84.
37. Chueh SC, Kahan BD. Dyslipidemia in renal transplant recipients treated with a sirolimus and cyclosporine-based immunosuppressive regimen: incidence, risk factors, progression, and prognosis.Transplantation. 2003.76:375-82.
38. Kasiske BL. Risk factors for accelerated atherosclerosis in renal transplant recipients. Am J Med.1988. 84:985-92.
39. Fellström B. Risk factors for and management of post-transplantation cardiovascular disease. BioDrugs. 2001. 15:261-78.
40. Morales JM, Dominguez-Gil B. Cardiovascular risk profile with the new immunosuppressive combinations after renal transplantation. J Hypertens. 2005. 23:1609-16.
41. Morales JM. Cardiovascular risk profile in patients treated with sirolimus after renal transplantation.Kidney Int Suppl .2005. S69-73.
42. Trappe R, Pohl H, Forberger A, et al. Acute esophageal necrosis (black esophagus) in the renal transplant recipient: manifestation of primary cytomegalovirus infection. Transpl Infect Dis. 2007. 9:42-5.
43. Fernández-Cruz L, Targarona EM, Cugat E, et al. Acute pancreatitis after renal transplantation. Br J Surg. 1989. 76:1132-5.
44. Phatak UP, Seo-Mayer P, Jain D, et al. Mycophenolate mofetil-induced colitis in children. J Clin Gastroenterol. 2009. 43:967-9.
45. Helderman JH, Goral S. Gastrointestinal complications of transplant immunosuppression. J Am Soc Nephrol. 2002. 13:277-87.
46. Frühwirth M, Fischer H, Simma B, et al. Elevated tacrolimus trough levels in association with mycophenolate mofetil-induced diarrhea: a case report. Pediatr Transplant. 2001. 5:132-4.
47. Feinstein S, Keich R, Becker-Cohen R, et al. Is noncompliance among adolescent renal transplant recipients inevitable? Pediatrics. 2005. 115:969-73.
48. Rianthavorn P, Ettenger RB, Malekzadeh M, et al. Noncompliance with immunosuppressive medications in pediatric and adolescent patients receiving solid-organ transplants. Transplantation. 2004. 77:778-82.
49. Wu YP, Aylward BS, Steele RG. Associations between internalizing symptoms and trajectories of medication adherence among pediatric renal and liver transplant recipients. J Pediatr Psychol. 2010. 35:1016-27.