Порфирия при кърмачета и деца, брой 3/2020

А. Иванова¹, Л. Рангелова²

¹Експертен център по порфирии, УМБАЛ “Св. Иван Рилски”, София

²Национален център по обществено здраве и анализи, София

 

Резюме: Порфириите са група от редки, наследствени или придобити нарушения, всяко от които е резултат на дефицит в активността на специфичен ензим в биосинтезния път на хема. Диагнозата често се пропуска или забавя, тъй като клиничните симптоми наподобяват други по-често срещани медицински състояния. Хората с порфирия могат да изпитват много широк спектър от симптоми в зависимост от типа на порфирията. Разпространението в педиатричната популация е неизвестно, симптоматичните случаи са редки, а клиничните прояви са различни. Някои болни нямат никакви симптоми и болестта остава латентна, докато при други симптомите могат да бъдат животозастрашаващи. Първоначалните съмнения за порфирия изискват диагностично потвърждение чрез биохимични тестове, генетично изследване за определяне на специфичната порфирия, пълна медицинска анамнеза и физикален преглед. Често начинът на живот и хранителната диета могат значително да намалят някои симптоми. Децата с порфирия са особено чувствителни към хранителен и енергиен дефицит, защото това може да провокира началото на пристъп.

Ключови думи: порфирия, деца

---

Abstract: Porphyrias are a group of rare inherited or acquired disorders, each resulting from a deficiency in the activity of a specific enzyme in the heme biosynthetic pathway. The diagnosis is often missed or delayed as the clinical features resemble other more common medical conditions. People with porphyria can experience a very wide range of symptoms depending on which type of the disorder they have. The prevalence in the paediatric population is unknown, symptomatic cases are exceptional, and the reported clinical manifestations are variable. Same have no symptoms at all, and the disease remains latent, while others that have symptoms that could be life-threatening at times. Initial assessments should include diagnostic confirmation by biochemical testing, genetic testing to determine the specific porphyria, complete medical history and physical examination. Symptoms oftentimes can be managed and greatly reduced trough making certain lifestyle and dietary changes. Children with porphyria are particularly sensitive to nutritional and energy deficiency because it may provoke an onset of an attack.

Keywords: porphyria, children

---

 

 

Порфириите са група редки, вродени или придобити заболявания. В основата на всяка от тях стои частичен дефицит на точно определен ензим от биосинтезата на хема, фиг. 1. Нарушеното превръщане на един порфирин в друг обуславя многообразните клинични прояви. По принцип порфириите засягат предимно кожата и нервната система, но в някои случаи симптомите могат да бъдат изтощителни или животозастрашаващи [1, 2, 3].

Специфичните симптоми зависят от мястото, на което биосинтезата на хема е блокирана, кои метабилити се натрупват, както и дали дефектният ензим се среща в черния дроб или в костния мозък.

Най-често порфирията е наследствено състояние. Клиничната проява при някои порфирии започва още в кърмаческа или ранна детска  възраст, а тежестта на болестта може да варира значително, дори в рамките на един и същ тип порфирия.

Заболяването е познато отдавна, а името му идва от древногръцката дума porphura (червено-лилаво) поради специфичния цвят на урината при тези болни. Основният биохимичен механизъм на порфириите е описан за първи път от Феликс Хопе-Сейлер през 1871 г., а  острите порфирии са описани от холандския лекар Баренд Стоквис през 1889 г.

 

Фиг. 1. Биосинтеза на хема, ензимни дефекти и видове порфирии [1].

 

Видове порфирии. Класификация

В исторически план порфириите са разделени на чернодробни и еритропоетични форми, според мястото на експресия на частично увредения ензим – костен мозък или черен дроб. Най-често обаче те се класифицират според клинични им прояви – остри (невровисцерални) и неостри (кожни) порфирии [1]. При някои от острите видове може да има както невровисцерални, така и кожни симптоми, табл. 1.

 

Табл. 1. Класификации на порфириите според мястото на ендимния дефект и клиничните симптоми.

Еритропоетични порфирии	Чернодробни порфирии	Остри порфирии	Не остри (Хронични порфирии)
Вродена еритропоетична порфирия (CEP)	ДАЛК-Д дефицитна порфирия	ДАЛК-Д дефицитна порфирия	Вродена еритропоетична порфирия (CEP)
Еритропоетична протопорфирия (EPP)	Остра интермитентна порфирия (AlP)	Остра интермитентна порфирия (AlP)	Еритропоетична протопорфирия (EPP)
	Смесена порфирия (VP)	Смесена порфирия (VP)
	Porphyria cutanea tarda (PCT)		Porphyria cutanea tarda (PCT)
	Наследствена копропорфирия (HCP)	Наследствена копропорфирия (HCP)
	Хепатоеритропоетична порфирия (HEP)		Хепатоеритропоетична порфирия (HEP)

 

 

ДАЛК-Д дефицитна порфирия (ALA dehydratase porphyria – ADP)

Дължи се на дефицит на ензима дехидратаза на делта-аминолевулинова киселина (ДАЛК-Д) в резултат на мутация в ДАЛК-Д гена в хромозома 9, 9q34. Симптомите варират, но обикновено са неврологични и стомашно-чревни (повръщане, болки в корема, ръцете, гърба и невропатия). В резултат на увреждането на нервите могат да настъпят също слабост в мускулатурата, парези и парализи. Това заболяване се наследява като автозомно рецесивно разстройство. ДАЛК-Д дефицитната порфирия е по-тежка от другите остри порфирии и може да се появи в детска възраст. Само около 10 случая са регистрирани в целия свят и всички са мъже, за разлика от другите остри порфирии, при които симптоматични са предимно жени [2, 3].

 

Остра интермитeнтна порфирия (Acute intermittent porphyria – AIP)

Характеризира се с дефицит на порфобилиноген деаминаза, който дефицит е вследствие на мутация в гена на хидроксиметилбилансинтазния ген (HMBS), локализиран на 11q23.3. Унаследява се автозомно доминатно, а симптомите на AIP обикновено се проявяват като епизоди или „атаки”, много по-чести при жените, отколкото при мъжете, вероятно поради хормоналните колебания на менструалния цикъл и по време на бременност [1, 7].

Коремната болка е най-честото оплакване при остра интермитентна порфирия. С различна честота могат да се проявят някои от следните симптоми: болка в ръцете и краката, генерализирана слабост, повръщане, объркване, запек, тахикардия, колебание на кръвното налягане, задържане на урина, психоза, халюцинации и припадъци. Мускулната слабост може да прогресира до респираторна парализа, което налага изкуствено дишане. Урината може да е лилаво-червена на цвят. За разлика от другите форми на порфирия, при този тип няма фоточувствителност [8].

 

Вродена еритропоетична порфирия (Congenital erythropoietic porphyria – CEP)

Дължи се на дефицит на ензима порфобилиноген деаминаза в резултат на мутация в уропорфириноген III косинтазния ген (UROS), локализиран на 10q25.2-q26.3. Това е много рядко заболяване с около 150 пациенти в света (два случая в България). Унаследява се автозомно рецесивно и често се проявява малко след раждането с чувствителност към слънчева светлина, която причинява образуване на мехури по откритите части на тялото. Червената урина и понякога увеличената слезка често са първите симптоми. По-късно се появят кафеникави, флуоресцентни зъби, повишен растеж на косата и изразени белези. В някои случаи може да се стигне до загуба на пръсти и хрущял от ушите или носа [2, 9, 12].

 

Късна кожна порфирия (Porphyria cutanea tarda – PCT)

PCT се проявява в резултат на дефицит на ензима уропорфириноген декарбоксилаза в резултат на мутация в уропорфириноген декарбоксилазния ген (UROD), локализиран на 1p34. Болестта може да се изяви и като придобита, и като наследствена. Когато е унаследена, тя се предава автономно доминантно в поколението. Придобитата форма обикновено се проявява само при възрастни. Наследствената форма би могла да се прояви и в детството, но децата често са безсимптомни. Клиничните оплаквания включват мехури по ръцете, лицето и ръцете след леки наранявания или излагане на слънчева светлина. Изсветляване или потъмняване на кожата може да възникне заедно с увеличен растеж или загуба на коса. Чернодробната функция е нарушена с различна степен на тежест [10, 11].

 

Хепатоеритропоетична порфирия (Hepatoerythropoietic porphyria – HEP)

HEP е свързан с дефицит на уропорфириноген декарбоксилаза както в еритроцитите, така и в черния дроб. Унаследява се автозомно рецесивно и се дължи на мутацията, отговорна за PCT, мутация в уропорфириноген декарбоксилазния ген (UROD), локализиран на 1p34. Генът е споделен, но мутациите, наследяването и специфичните симптоми на тези две заболявания са различни. Симптомите на HEP наподобяват тези на CEP [1, 10, 11].

 

Вродена копропорфирия  (Hereditary coproporphyria – HCP)

HCP е остра порфирия, подобна на AIP, но симптомите са по-леки. Дължи се на дефицит на копропорфобилиноген оксидаза и мутацията е в ген със същото име, локализиран на 3q12. Унаследява се автозомно доминантно. Най-голямата разлика между HCP и AIP е, че големите количества натрупан копропорфирин прави пациента чувствителен към слънчева светлина. Другите симптоми са подобни на изброените при остра интермитираща порфирия [4].

 

Смесена порфирия (Variegate porphyria – VP)

Мутацията се предава автономно доминантно и е в протопорфириноген оксидазния ген, локализиран на 1q22, а дефектният ензим е протопорфириноген оксидаза. Също като AIP, симптомите на VP се изявяват само при остра порфирична атака. Характеризира се с остри атаки с невровисцерален произход и фоточувствителност. По откритите на слънце части на тялото се наблюдават мехури и белези като при изгаряне [4, 6].

 

Еритропоетична протопорфирия (Erythropoietic protoporphyria – EPP).

В резултат на дефицитна ферохелатаза, последната стъпка в пътя на биосинтезата на хема, вкарването на железен атом в порфириновата молекула не може да бъде завършено. Ферохелатазният ген (FECH) е локализиран на 18q21.3. Унаследява се автозомно доминантно. Основните симптоми са свързани с чувствителност към светлина – включително артефактни и естествени източници на светлина. След излагане на слънце, дете с EPP изпитва парене, сърбеж, подуване и зачервяване на кожата. Може да се появят мехури и оток, не са нито чести, нито тежки, но са болезнени. EPP е свързана с повишен риск от камъни в жлъчката като хепатобилиарната дисфункция може да бъде свързана със значително увреждане на черния дроб. Симптомите са склонни да бъдат по-тежки през лятото, когато излагането на слънце е по-вероятно [1, 2, 5].

 

Кога трябва да се мисли за порфирия при кърмачета и деца

Порфирията може да бъде изявена с характерните за всеки тип порфирия клинични симптоми или да остане дълго, дори цял живот, латентна (скрита). При липса на фамилна анамнеза за порфирия и неспецифични оплаквания от страна на болния, нерядко се допускат и диагностични грешки. Късното диагностициране на порфириите е наложило мнението, че са по-често болести на възрастните. От друга страна, неправилната диагноза и терапия  могат да доведат до трайно инвалидизиране или смъртен изход. Тази диагноза се поставя по-лесно в случаите, когато неспецифичните симптоми се появяват в комбинация със симптоми, по-специфични за порфирия като  чувствителност към слънчева светлина и/или червена урина. Червеният цвят на урината е отличителен признак, много специфичен за порфирия, но не се наблюдава задължително при всички форми [2, 6].

Диагнозата порфирия при кърмачета и деца трябва да се подозира в следните случаи:

• при характерна везикуло-ерозивна болест на кожата
  Децата с типични мехури и ерозии по типа на кожните и смесени порфирии могат да имат хомозиготни форми на тези нарушения или да имат вродена еритропоетична протопорфирия (CEP). Червената урина е често първият симптом, който отвежда родителите при педиатъра. Ранното диагностициране е изключително важно за развитието на детето.
• при изразена фоточувствителност, поява на болезнен оток по откритите части на тялото
  Еритропоетичната протопорфирия (EPP) обикновено има своето начало в детството. Клиничното представяне е доста различно от другите порфирии и диагнозата често се забавя в продължение на много години. Такива деца реагират силно на излагане на слънце с еритема, болка и оток на кожата. Обикновено симптомите възникват след период на експозиция (например 30 минути) и отнема около ден-два, за да отшумят. Първата улика може да е необичайно упоритата липса на отговор на фототерапията за неонатална жълтеница.
• при повтарящи се коремни болки без установена друга причина Хомозиготни форми на остра интермитентна порфирия или рецесивното разстройство ДАЛК-Д дефицитна порфирия се проявяват изключително рядко в детска възраст, но в литературата има описани такива семейства както в Европа, така и в Южна Африка и Америка.
• при семейна анамнеза за порфирия

Тъй като острите порфирии се проявяват след пубертета, важно е децата с фамилна анамнеза да бъдат внимателно преглеждани за тези нарушения на около 14-16-годишна възраст [2, 5, 6, 9].

Диагностични тестове и възможности за ограничаване на изявите на болестта

Като правило редките болести, в това число и порфириите, се диагностицират в специализирани лаборатории и експертни центрове, които разполагат не само с необходимата техника, но имат и доказана компетентност при интерпретацията на резултатите. Изборът на подходящи лекарства за симптоматично лечение и включването в различни програми за дългосрочно проследяване са от съществено значение за качеството на живот на тези болни.

Биохимични тестове 

Биохимичните тестове изискват изследване на кръв, урина и изпражнения. При доказана генетична мутация, биохимичните тестове се назначават при оплаквания или наличие на съмнение за симптоми, характерни за порфирия в семейството на детето. Ако тестовете са отрицателни, те трябва да се повтарят на всеки две години до около 22-годишна възраст, тъй като биохимичната експресия може да не се развие веднага [2]. При липсваща анамнеза за порфирия в семейството, биохимичните изследвания при съмнение за порфирия имат малка стойност до пубертета при острите порфирии, но допринасят за диагнозата при еритропоетичните порфирии.

 

ДНК (генетични) тестове

Генетичният тест е подходящ за всяка възраст при условие, че в семейството има родител с порфирия. По отношение на острите порфирии обаче, докато диагнозата остра порфирия не бъде окончателно изключена чрез ДНК изследване, всички такива деца и млади възрастни трябва да спазват стриктни определени предпазни мерки, особено при употреба на лекарства и, ако развият коремна болка, да се извършат незабавно изследвания за  възможна остра атака.

Пренатално изследване за определени порфирии е възможно. Кръвна проба, взета от пъпната връв в момента на раждането, осигурява ДНК за диагностика, без да се наранява бебето. При ясна генетичната мутация в семейството е лесно да се определи дали кърмачето я е наследило. С изключение на най-специалните (и следователно редки) обстоятелства, например, когато двойка вече е родила дете с хомозиготна форма на порфирия, пренаталното изследване за унаследяване на порфирия определено не е необходимо още на този етап.

Порфириите при липса на хомозиготност са сравнително доброкачествени нарушения и следователно прекратяването на бременността на основата на диагнозата порфирия никога не бива да бъде вариант.

 

Прогноза

Дори когато порфирията е наследствена, развитието на симптомите зависи от различни фактори. В по-голямата част от случаите човек остава безсимптомен през целия си живот. При проявена симптоматика прогнозата е индивидуална и е в зависимост от вида на порфирията. Около 1% от острите атаки могат да бъдат фатални. Други симптоми могат да бъдат свързани с временно изтощаващи или трайно обезобразяващи последици. Мерките за избягване на тези последици невинаги са успешни, независимо колко старателно се преследват.

 

Предпазни и профилактични  мерки, хранителен режим

В по-голямата си част порфириите се дължат на наследени гени; такова унаследяване не може да бъде предотвратено. Децата със семейна анамнеза за остра порфирия трябва да бъдат тествани за заболяването. Дори ако липсват симптоми, полезно е да се знае наличието на гена, за да се оценят рисковете от развитие на порфирия. Симптомите също така могат да бъдат ограничени или предотвратени чрез избягване на фактори, които отключват развитието им. Такива са излагането на слънчева светлина, прием на забранени за остра порфирия лекарства, прием на алкохол, неспазване на диетичен режим и др. Нискокалорийната диета с цел намаляване на телесното тегло, прилагана за продължителен период от време, води до недохранване, хранителни дефицити и може да провокира остър пристъп на порфирия. Някои лекарства, билки или алкохол, както и инфекции и стресови ситуации също могат да предизвикат остър пристъп на болестта.

Кърмачетата и децата с диагностицирана порфирия не трябва да бъдат на специална диета. Разнообразното и балансирано хранене е гаранция за оптимален растеж, развитие и здраве. Основните принципи на здравословното хранене са валидни и за кърмачетата, и за децата с порфирия.

Кърмаческият период е особено рисков по отношение на храненето. Темповете на растеж и развитие на кърмачето са най-интензивни в сравнение с всички други периоди от развитието на човека. През първата година кърмачетата утрояват теглото си от раждането и увеличават височината си с 25-30%. През кърмаческия период се осъществява захранването, или въвеждането в храненето на кърмачето на храни и напитки, различни от кърмата и млеката за кърмачета. Захранването не трябва да се осъществява както рано, така и късно. Оптималният времеви прозорец, през който то трябва да стартира, е от 17-а до 26-а навършена седмица след раждането. Постепенно в храненето на кърмачето се въвеждат храни от основните хранителни групи. Храните се предлагат с подходящ вид и консистенция в зависимост от възрастта на кърмачето. До навършване на 1-годишна възраст в храните на кърмачето не се добавят сол или захар. Както и при здравите деца до 1-годишна възраст, и при децата с порфирия не се дават цитрусови плодове, семчести плодове, ядки, мед, меки непастьоризирани сирена, краве прясно мляко, краве кисело мляко.

Чрез храната децата с порфирия трябва да получават ежедневно, необходимата им енергия и хранителни вещества – белтъци, мазнини, въглехидрати, витамини и минерали. Количествата на последните са същите като при здравите деца. Децата с порфирия са особено чувствителни на недостиг на хранителни вещества и енергия, защото може да се провокира появата на пристъп. Ето защо те трябва да приемат ежедневно чрез храната препоръчваните във физиологичните норми за хранене на населението енергия и хранителни вещества [13]. Менюто на децата трябва да бъде достатъчно разнообразно, пълноценно и балансирано, съобразено с ежедневната им физическата активност [14, 15, 16].

Децата са рискова група по отношение на хранителни дефицити, поради което храненето на децата с порфирии трябва да се изследва периодично с цел ранно откриване на нарушения, които могат да доведат до дисбаланс в приема на основните хранителни вещества и оттук да провокират изостряне на симптоматиката.

Децата с остър пристъп на порфирия задължително се хоспитализират. Освен медикаментозната терапия, те се поставят на високовъглехидратна диета с цел прием на монозахариди, основен субстрат за мозъка и нервната дейност.

 

Библиография

1. Иванова, A., Кръстев, З. Порфирии. Клинична лаборатория и клинична медицина. 2017; 382-397.
2. http://www.porphyria-professionals.uct.ac.za/diagnosis-infants-and-children
3. Bissel D, Anderson K, Bonkovsky, H. Porphyria. N Engl J Med 2017; 377:862-872.
4. Wang B, Rudnick S, Cengia B, Bonkovsky HL. Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun.2018, Dec 20; 3(2):193-206.
5. Balwani M, Naik H, Anderson KE, Bissell DM, Bloomer J. Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol. 2017; 153:789-96.

6. Balwani M, Singh P, Seth А, and all. Acute intermittent porphyria in children: a case reportand rewiew of the literature. Mol Genet Metab. 2016 Dec; 119(4): 295-299.
7. Puy H, Gouya L, Deybach J-C. Porphyrias. 2010; 375:924 37. [PubMed] [Google Scholar].
8. Hultdin J, Schmauch A, Wikberg A, Dahlquist G, Andersson C. Acute intermittent porphyria in childhood: a population-based study. Acta Paediatr. 2003, May; 92(5):562-8. [PubMed] [Google Scholar].

9. https://rarediseases.org/rare-diseases/congenital-erythropoietic-porphyria/
10. Christiansen AL, Aagaard L, Krag A, Rasmussen LM, Bygum A. Cutaneous Porphyrias: Causes, Symptoms, Treatments and the Danish Incidence 1988-2013. Acta Derm Venereol. 2016; [Epub Ahead of Print].
11. Anderson KE. Porphyria Cutanea Tarda. In: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003; 493-494.
12. Di Pierro E, Brancaleoni V, Granata F. Advances in Understanding the Pathogenesis of Congenital Erythropoietic Porphyria. Br J Haematol. 2016; 173:165-379
13. Наредба №1 от 22.01.2018 г. за физиологичните норми за хранене на населението, МЗ (обн. ДВ. бр. 11 от 02.02.2018 г.).

14. Наредба №6 от 10 август 2011 г. за здравословно хранене на децата на възраст от 3 до 7 години в детски заведения, МЗ (обн.ДВ. бр. 65 от 23.08.2011 г.).
15. Наредба №2 от 7 март 2013 г. за здравословно хранене на децата на възраст от 0 до 3 години в детски заведения и детските кухни, МЗ (обн. ДВ. бр. 28 от 19.03.2013 г.).
16. Наредба №37 от 21 юли 2009 г. за здравословно хранене на учениците, МЗ (обн.ДВ. бр. 63 от 07.08.2009 г.).