Белодробни прояви при ревматични заболявания в детската възраст

В. Кендерова, Кр. Петрова, К. Лисички

Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница, Клиника по педиатрия

 

Резюме: Заболяванията, които са обект на детската ревматология, са със системни прояви. Белодробното засягане може да бъде основна клинична проява, както е при грануломатозата с полиангиит (грануломатоза на Wegener) и еозинофилната грануломатоза с полиангиит (синдром на Churg-Strauss). При други, белодробните прояви са с променлива честота и клинична изява. При грануломатозата с полиангиит най-често се описват белодробни инфилтрати, нодули и кавитации, дифузни алвеоларни хеморагии; при еозинофилната грануломатоза с полиангиит има съчетание на астма, екстремна еозинофилия, белодробни инфилтрати, моно- или полиневропатия. От останалите ревматични заболявания най-съществено засягане на белия дроб се наблюдава при системна склеродермия под формата на белодробна интерстициална фиброза, пулмонална хипертония и развитие на cor pulmonale. При системния лупус еритематозус, идиопатичния ювенилен артрит, дерматомиозит и васкулитните синдроми белодробното засягане варира от наличие на белодробни инфилтрати и сформиране на грануломи, плеврити с/без плеврални изливи, пневмонити, дифузни алвеоларни кръвоизливи, интерстициална белодробна фиброза. Лечението на белодробните прояви е специфично за основното системно заболяване и често е ефективно за намаляване ангажирането на белия дроб. Прогнозата на системните възпалителни заболявания се подобрява. Все по-голям акцент се поставя върху ранното откриване и лечение на белодробните прояви при тях.

Ключови думи: белодробни прояви, ревматични заболявания, детска възраст

---

Pulmonary manifestations of childhood rheumatic diseases

Kenderova, Kr. Petrova, K. Lisichki

Abstract: The diseases that are the subject of pediatric rheumatology have systemic manifestations. Pulmonary involvement can be a major clinical manifestation, such as in granulomatosis with polyangitis (Wegener granulomatosis) and eosinophilic granulomatosis with polyangitis (Churg – Strauss syndrome). In others, the pulmonary manifestations are variable and clinical in nature. In the case of granulomatosis with polyangiitis, pulmonary infiltrates, nodules and cavities, diffuse alveolar hemorrhages are most commonly described; in eosinophilic granulomatosis with polyangitis there is a combination of asthma, extreme eosinophilia, pulmonary infiltrates, mono- or polyneuropathy. Of the other rheumatic diseases, the most significant involvement of the lung is observed in systemic scleroderma in the form of pulmonary interstitial fibrosis, pulmonary hypertension and development of cor pulmonale. In systemic lupus erythematosus, idiopathic juvenile arthritis, dermatomyositis and vasculitis syndromes, pulmonary involvement varies with the presence of pulmonary infiltrates and granuloma formation, pleurisy with / without pleural effusions, pneumonitis, diffuse alveolar hemorrhages, interstitial fibrosis of the lung. Treatment for pulmonary manifestations is specific to the underlying systemic disease and is often effective in reducing lung involvement. The prognosis of systemic inflammatory diseases is improving. Increasing emphasis is placed on the early detection and treatment of pulmonary manifestations in them.

Keywords: pulmonary manifestations, rheumatic diseases, childhood

---

 

Заболяванията, които са обект на детската ревматология, са със системни прояви. Те засягат различни органи и системи, нарушавайки тяхното правилно функциониране. Белодробното засягане може да бъде основна клинична проява на някои от тях. Дължи се на имуномедиирани и/или генетично обусловени механизми или е вторично, в резултат на провеждана имуносупресивна терапия на основното заболяване. При някои от ревматичните заболявания белият дроб е основен таргетен орган, както е при грануломатозата с полиангиит (грануломатоза на Wegener) и еозинофилната грануломатоза с полиангиит (синдром на Churg- Strauss). При други белодробните прояви се срещат с различна честота – системен лупус еритематодес, системна склеродермия, ювенилен идиопатичен артрит, смесена съединително тъканна болест, дерматомиозит;  значително по-рядко при някои от васкулитните синдроми като пурпура на Henoch-Schönlein, болест на Kawazaki, микроскопски полиангиит, панартериитис нодоза и др.

 

Грануломатоза с полиангиит

Грануломатозата с полиангиит (ГПА) е васкулит, засягащ артериите с малък и  среден калибър. Основна характеристика е некротизиращо грануломатозно възпаление на съдовата стена. Спада към васкулитите от семейството на c-ANCA. Най-честите клинични прояви на ГПА са от страна на горните дихателни пътища (82%), нефропатия (65%) и от долния респираторен тракт (61-74%), в повечето случаи в съчетание със системни симптоми (73%). Както бе отбелязано, белият дроб е основен засегнат орган при заболяването. При пациентите се наблюдават хронична кашлица, диспнея, различно по степен изразено хемоптое и/или дифузни алвеоларни кръвоизливи. На конвенционално рентгеново изследване най-често се описват белодробни инфилтрати, нодули и кавитации. Фиброзни промени, изтъняване на септалната преграда и пневмоторакс се наблюдават в под 10% от случаите. Персистиращите нодули са израз на активност на заболяването. Дифузните алвеоаларни хеморагии са животозастрашаващо състояние, което се изявява с кръвохрак, анемия и дифузни алвеоларни инфилтрати, водещи до дихателна недостатъчност; хипокомплементемията към момента на поставяне на диагнозата се счита за маркер за изява на алвеоларни хеморагии. Бронхоскопски се установява периферно дифузно кървене, а от бронхоалвеоларен лаваж се доказва наличие на еритроцити, ако се касае за остро кървене и хемосидерофаги при хронични алвеоларни кръвоизливи. Белодробната фиброза и засягането на плеврата са много рядка изява на ГПА. Не трябва да се подценяват възможните тромбоемболични инциденти, засягащи белодробната артерия. Засягането на дихателните пътища е под формата на трахеална, бронхиална и трахеобронхиална стеноза. Чрез конвенционална рентгенова графия лесно се установяват нодули и по-големи засенчвания, фиксирани инфилтрати, кавитации, плеврални изливи и пневмоторакс, докато малките нодули (под 1 см), линеарните засенчвания и рехавите периваскуларни уплътнения се виждат само чрез компютърна томография с висока разделителна способност. При провеждане на дихателни функционални тестове се установява обструктивен вентилаторен дефект в съчетание с намален дифузионен капацитет за въглероден окис (CO). При някои пациенти се установяват рестриктивен дефект и намаление на белодробния обем. При асимптомни пациенти регистрирането на намалена дифузия на СО предполага наличие на алвеоларни кръвоизливи. При субглотисна стеноза се установява намален инспираторен и експираторен въздушен поток, което предполага засягане на екстраторакалните дихателни пътища. Лечението за индуциране на ремисия се провежда с глюкокортикостероиди и циклофосфамид, след което поддържащата терапия обикновено е с азатиоприн, метотрексат и кортикостероид. При наличие на дифузни алвеоларни хеморагии се препоръчва приложение на ритуксимаб (анти CD 20 моноклонално антитяло).

 

Еозинофилна грануломатоза с полиангиит

Еозинофилната грануломатоза с полиангиит за първи път е описана пред 1951 г. от Churg и Strauss на базата на хистологични критерии за некротизиращ васкулит, тъканни инфилтрати от еозинофили и екстраваскуларни грануломи. Заболяването протича в три фази: алергична – развитие на астма или ринит; еозинофилна – наличие на тежка, персистираща периферна еозинофилия (еозинофили над 1500/мм³); васкулитна – наличие на системни прояви и васкулит на малките съдове, засягащ два или повече екстрапулмонални органа.

За поставянето на диагнозата е необходимо изпълнението на поне 4 от изброените критерии: астма, еозинофилен брой над 1500/мм³, параназален синуит, преходни белодробни инфилтрати, моно- или полиневропатия; данни за васкулит от биопсия. Най-често се биопсират кожа, мускули или суралния нерв, но биопсията на бял дроб се счита за златен стандарт. Установяват се положителни ANCA в 50-70% от случаите. При рентгеново изследване обикновено се установяват двустранни огнища на несегментна консолидация. Терапията включва основно глюкокортикоиди и продължава минимум 1 година.

 

Склеродермия

При това ревматично заболяване се наблюдава тежко засягане на белия дроб. Има две основни форми – прогресивна системна склероза и локализирана склеродерма. В над 90% от случаите със системна склеродермия има белодробно ангажиране. Микроскопските промени показват екстензивна фиброза с хиперплазия на съединителна тъкан в резултат на свръхпродукция на колаген; сформиране на субплеврални кисти, изтъняване на плеврата, развитие на перибронхиална и нтерстициална фиброза. Много често белодробните прояви се дължат на езофагеалната дисфункция и последващо развитие на аспирационен синдром.

При системната склеродермия се наблюдават три типа на белодробно засягане: предоминантна белодробна интерстициална фиброза, с внезапно начало, прогресираща деструкция на пулмоналната микроциркулация и развитие на cor pulmonale; комбинирани белодробни паренхимни и съдови промени; предоминантно засягане на пулмоналните съдове, асоцииращо се с бързо развиваща се и с летален изход десностранна сърдечна недостатъчност.

Намаленият дифузионен капацитет за CO е най-ранната промяна, която обикновено предшества клиничните и рентгенови промени при системната склеродермия. Намаленият витален капацитет и рестриктивният вентилаторен дефект прогресират с развитието на заболяването. Компютърната томография с висока разделителна способност е метод на избор за доказване на белодробните промени – интерстициални, ретикулонодуларни и линеарни промени, предимно с базална локализация. В късните стадии на заболяването се установяват дифузна фиброза, промени тип „пчелна пита“, намален белодробен паренхим, в съчетание със съдова конгестия, изтъняване на плеврата и кардиомегалия. Спонтанният пневмоторакс е рядка находка.

Понастоящем се разработват и серумни биомаркери за оценка на наличието и тежестта на интерстициалните белодробни промени. Такъв е маркерът на Krebs von den Lungen – KL-6. KL-6 е трансмембранен мукопротеин с високо молекулно тегло, секретиран от пролифериращ или увреден алвеоларен епител тип II. Настоящите проучвания показват, че серумният KL-6 е полезен биомаркер за диагностициране на интерстициалната белодробна болест и корелира с тежестта на нейната изява.

 

Други заболявания

Останалите заболявания в детската ревматология са с по-ниска честота на белодробно засягане.

При системния лупус еритематодес (СЛЕ) белодробните прояви могат да са част от първоначално изявените симптоми, да се развият в хода на заболяването, а в една част от случаите са резултат на провежданата имуносупресивна терапия. Най-често засегнатата структура е плеврата (35%), с или без наличие на плеврални изливи, последвана от белодробните хеморагии (5%). Други прояви на белодробно засягане са острият лупус-пневмонит, хроничната интерстициална болест, облитериращият бронхиолит с последваща пневмония, белодробната хипертония; дисфункция на диафрагмата и ларингеална дисфункция. Внезапната поява на белодробни инфилтрати и бързо развиващите се прояви на дистрес синдром и десатурация могат да са проява на алвеоларни хеморагии. При острия лупус пневмонит на рентгенография на бял дроб се установяват плътни засенчвания предимно в долните лобове в съчетание с ателектази и повдигане на диафрагмата. При провеждане на функционални дихателни тестове на деца със СЛЕ, в 67% от случаите се установяват променен върхов експираторен поток, намален дифузионен капацитет на СО, намален максимален среден експираторен дебит, рестриктивен тип вентилаторна недостатъчност.

При СЛЕ може да се наблюдава и вторично засягане на белия дроб поради паралелно увредената функция на бъбреците, сърцето и системата на кръвосъсирване. Пациентите със СЛЕ са имунокомпрометирани както поради естеството на самото заболяване, така и поради провежданата дългосрочна имуносупресивна терапия. По тази причина около 60% от тези деца боледуват от пневмония. Най-честите причинители са Klebsiella aerobacter, Escherichia coli, β-стрептокок, Pneumocystis jirovecii и др.

Засягането на белия дроб при идиопатичния ювенилен артрит е сравнително рядко. То е най-често под формата на интерстициален пневмонит или засягане на плеврата. При плевралните изливи много често се наблюдават субплеврални възли или засягане на паренхима. Ревматоидни белодробни възли се описват в около 1% от случаите, най-често при ревма фактор положителни пациенти и са локализирани предимно в средния лоб вдясно или в двата горни лоба. Други възможни прояви са облитериращият бронхиолит и бронхиектазиите.

Респираторните промени при ювенилния дерматомиозит най-често са вторични и са резултат на мускулното засягане. Орофарингеалната дисфункция, респективно нарушеното преглъщане, е най-честата причина за развитие на аспирационни пневмонии. Прогресиращата слабост на дихателната мускулатура във времето води до развитие на дихателна недостатъчност, слабост на кашличния рефлекс и съответно – до рецидивиращи пневмонии. Директното ангажиране на белия дроб от основното заболяване е рядко и включва развитие на васкулит или белодробна алвеоларна протеиноза.

Белодробните прояви при васкулитните синдроми зависят основно от калибъра на засегнатите съдове. Включването на средните към големи артерии води до развитие на белодробни инфаркти и некрози, понякога с развитие на грануломи. Засягането на малките по калибър съдове предизвиква развитие на белодробни хеморагии.

 

Табл. 1. Системни васкулити, засягащи белия дроб.

Васкулит на големите по калибър съдове	Takayasu артериит
Васкулит на средните по калибър съдове	Болест на Kawazaki; Полиартериитис нодоза; Кожен полиартериит
Васкулит на малките съдове	Грануломатозни: Грануломатоза с полиангиит; Еозинофилна грануломатоза с полиангиит Негрануломатозни: Henoch-Schönlein пурпура; Микроскопски полиангиит; Goodpasture синдром
Други	Болест на Behḉet, асоциирана със смесена съединително тъканна болест.

 

 

В заключение

Белодробното засягане при ревматичните болести е с променлива прогноза, зависи от тежестта на основното заболяване и отговора му към терапията. Лечението на белодробните прояви е специфично за основното системно заболяване и често е ефективно за намаляване на ангажирането на белия дроб. Тъй като прогнозата на системните възпалителни заболявания се подобрява, все по-голям акцент се поставя върху ранното откриване и лечение на белодробните прояви при тях.

 

Библиография:

1. Filocamo G, Torreggiani S, Agostoni C, Esposito S. Lung involvement in childhood onset granulomatosis with polyangiitis. Pediatric Rheumatology. 2017. 15:28
2. Comarmond C, Cacoub P. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment. Autoimmun Rev. 2014. 13:1121-5.

3. Iudici M, Quartier P, Terrier B, Mouthon L, Guillevin L, Puechal X. Childhoodonset granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis: systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2016. 11:141.
4. Lally L, Spiera R. Current landscape of antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: classification, diagnosis, and treatment. Rheum Dis Clin North Am. 2015. 41(1):1-19.
5. Martinez-Martinez MU, Sturbaum AK, Alcocer-Varela J, et al. Factors associated with mortality and infections in patients with systemic lupus erythematosus with diffuse alveolar hemorrhage. J Rheumatol. 2014. 41(8):1656-1661.
6. Martínez-Martínez MU, Abud-Mendoza C. Predictors of mortality in diffuse alveolar haemorrhage associated with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2011. 20(6):568-574.
7. Perez Aceves E, Perez Cristobal M, Espinola Reyna GA, Ariza Andraca R, Xibille Fridmann D, Barile Fabris LA. Chronic respiratory disfunction due to diffuse alveolar hemorrhage in patients with systemic lupus erythematosus and primary vasculitis. Reumatol Clin. 2013. 9(5):263-268.
8. Feng B W, Nong B R, Huang Y F, Chiou Y H. Pulmonary involvement in childhood Rheumatic Disease. J Pediatr Resp Dis. 2015. 11:5-11.
9. Quezada A, Ramos S, Garcia M, Norambuena X, Pavon D. Lung involvement in rheumatologic diseases in children. Allergol Immunopathol (Madr). 2012. 40:88-91.
10. Rider GL, Lindsley CB, Miller FW . Juvenile Dermatomyositis. In: Petty R E, Laxer R M, Lindsley C B, Wedderburn LR editors. Textbook of paediatric rheumatology, 7th edition. Elsevier; Philladelphia: 2016. 351-383.
11. Lilley V, Alloken TM, Johnson B, Forre O. Pulmonary involvement in patients with Childhood onset Systemic Lupus Erythematosus. Clinical and Experimental Rheumatology. 2006. 24:203-8.
12. Chapin R, Hant FN. Imaging of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am. 2013. 39:515-46.
13. García-Peña P, Boixadera H, Barber I, Toran N, Lucaya J, Enriquez G, et al. Thoracic findings of systemic diseases at high-resolution CT in children. Radiographics. 2011. 31:465-82.
14. Domingues V, Rodrigues MC, Diniz CC, Almeida RG. The respiratory tract and juvenile rheumatic diseases. Rev Bras Reumatol. 2011. 51:81-96.
15. Wells AU, Hirani N, British Thoracic Society Standards of CareCommittee; Thoracic Society of Australia; New Zealand Tho-racic Society; Irish Thoracic Society, et al. Guidelines oninterstitial lung disease. Interstitial lung disease guideline: theBritish Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Soci-ety of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society.Thorax. 2008. 63 Suppl 5:v1-58.2.
16. Zhu Yuting, Fu Jianhua. Progress of KL-6 in pulmonary disease.Int J Pediatr. 2013. 40:565-8.3.
17. Liu Qian, Zhao Zhenjun, Zhang Xiao. A serologieal biomarker inconnective tissue disease-associated interstitial lung disease:Krebs von den lungen-6. Chin J Rheumatol. 2016. 20:396-9.4.
18. Muangchan C; Canadian Scleroderma Research Group, Baron M, Pope J (2013) The 15% rule in scleroderma: the frequency of severe organ complications in systemic sclerosis. A systematic review. J Rheumatol. 40:1545-1556.
19. Chapin R, Hant FN (2013) Imaging of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 39: 515-546.
20. Manners PJ, Bower C. Worldwide prevalence of Juvenile Arthritis-Why does it vary so much. J Rheumatol. 2002. 29:1520-30.