Синдром на макрофагеална активация, провокиран от инфекция с Mycoplasma pneumoniae в детска възраст. Клиничен случай

К. Лисички, В. Кендерова

Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница, Клиника по педиатрия

 

Резюме: Синдромът на макрофагеална активация е рядко, в повечето случаи животозастрашаващо състояние, което се характеризира с ексцесивна възпалителна реакция, дължаща се на неконтролиран и дисфункционален имунен отговор, включващ продължителна активация на Т-лимфоцити и макрофаги, което води до масивна хиперсекреция на проинфламаторни цитокини. Развива се най-често като усложнение на автоимунни ревматични заболявания, макар че и редица инфекциозни агенти могат да доведат до развитие на MAS.

Представяме момиче на 12 год., с вродена хипоплазия на очния нерв, при което по повод на фебрилитет, кашлица, рентгенови промени за десностранна пневмония и положителни ИгМ антитела срещу Mycoplasma pneumoniae се прие, че се касае за микоплазмена пневмония. В допълнение се установиха обрив, хепатомегалия, лимфаденомегалия, както и промени в лабораторните показатели: тромбоцитопения (Platelet count 89 × 109/L), трансаминаземия (Aspartate aminotransferase 228 U/L), хиперферитинемия (1844 ng/ml), триглицериди – 1,1 mmol/l, фибриноген – 3,2 g/l, положителни D-димери. Въз основа на описаните промени се прие, че се касае за синдром на макрофагеална активация, провокиран от Mycoplasma pneumoniae. Започнатата терапия с пулсови дози кортикостероид и циклоспорин, в съчетание с етиологична терапия с хинулонов антибиотик доведоха до стабилизиране в клиничното състояние и нормализиране на променените лабораторните показатели за MAS, с изключение на феритин и тромбоцити. Включването на анти-IL-1-рецепторен антагонист доведе до трайно нормализиране на серумните нива на феритин и позволи спиране на лечението с циклоспорин.

Ключови думи: синдром на макрофагеална активация, Mycoplasma pneumoniae, детска възраст

---

Macrophage activation syndrome: a report of a case triggered by Mycoplasma pneumoniae infection in childhood

Kalin Lisichki, Veselina Kenderova

Acibadem City Clinic Tokuda Hospital, Pediatric Department

Abstract: Macrophage activation syndrome  (MAS) is a rare, life-threatening condition, characterized by excessive inflammation due to uncontrolled and dysfunctional immune response – a continuous activation of T-lymphocytes and macrophages, leading to hypersecretion of proinflammatory cytokines. It is most commonly reported to occur in rheumatic diseases. However, development of MAS can be triggered by numerous infectious agents. We present the clinical case of a 12-year old girl with congenital bilateral optic nerve hypoplasia, in whom based on fever, cough, chest X-ray findings of right-sided pneumonia and positive IgM antibodies to Mycoplasma pneumoniae, a diagnosis of mycoplasma pneumonia was made. In addition, rash, hepatomegaly, lymphadenopathy and laboratory changes – thrombocytopenia (PLT 89×109/l), elevated transaminases (Aspartate aminotransferase 228 U/L), hyperferritinemia (1844 ng/ml), hypofibrinogenemia (3.2 g/l), positive D-dimers, were found. Based on the described findings, a diagnosis of macrophage activation syndrome, triggered by Mycoplasma pneumoniae was made. The initiated treatment with intravenous Methylprednisolone pulse therapy and Cyclosporine in combination with definitive antibiotic therapy resulted in clinical improvement and normalization of lab parameters, except ferritin value and platelet count. Addition of a recombinant IL1R antagonist resulted in continuously stable ferritin levels and cessation of cyclosporine therapy.

Keywords: macrophage activation syndrome, Mycoplasma pneumoniae, childhood

---

 

Синдромът на макрофагеална активация (СМА) е тежко, животозастрашаващо състояние, дължащо се на активирането и неконтролираната пролиферация на Т-лимфоцити и макрофаги, което води до ексцесивна хемофагоцитоза и свръхпродукция на цитокини. Наблюдава се като усложнение на автоимунни ревматични заболявания. Чести тригери на СМА са инфекциозни причинители – вируси, бактерии, гъбички, паразити.

 

Клиничен случай

Представяме момиче на 12 год. и 6 мес., с вродена двустранна хипоплазия на очния нерв.

 

Анамнеза на настоящото заболяване

Започва с остро начало – фебрилитет до 38.4-39°С, постепенно засилваща се кашлица, дисфоничен глас. Поради неповлияване на описаните симптоми от амбулаторно започнатото антибиотично лечение с цефиксим, е проведена рентгенова графия на бял дроб, установена е десностранна пневмония. Детето е хоспитализирано в детско отделение по местоживеене и е проведено венозно антибиотично лечение с фортум и амикацин, последвано от меронем. Персистирането на фебрилитета, кашлицата и изявата на генерализиран обрив налагат прекъсване на описаната терапия и насочване за хоспитализация към нашата детска клиника.

 

Физикален статус

При постъпване в Клиниката детето е в увредено общо състояние, с фебрилитет до 38.5°С и интензивна кашлица. С двустранна инекция на конюнктивите и с хаотично движение на очните ябълки. Кожа – с генерализиран дребнопапулозен обрив по лицето, торса и крайниците, несърбящ. Гърло – хиперемирани небни дъги  и тонзили, без налепи. С шийна лимфаденомегалия. Дихателна система – скъсен перкуторен тон вдясно супрамамиларно, където се аускултира отслабено дишане с бронхиален характер и наличие на дребни влажни хрипове, в лявата гръдна половина – везикуларно дишане с наличие на разнокалибрени влажни хрипове. Нормален статус на сърдечносъдовата система. Корем – мек, с хепатомегалия на 2 см под ребрена дъга, слезка – неуголемена.

 

От проведените лабораторни изследвания при постъпването се установиха следнитe промени:

Пълна кръвна картина: левкопения (Leu 3.24×10⁹/l), тромбоцитопения (Plt 89.0×10⁹/l/, нормални стойности на хемоглобин (Hb 142 g/l);

Маркери на възпалението: СУЕ – 20 mm/h; леко увеличен стойности на CRP – 30.34 mg/l и прокалцитонин – 0.14 ng/ml. Увеличени трансаминази: ASAT – 228 U/I, ALAT – 125 U/I, GGT – 110 U/I. Високи стойности на LDH – 582 U/I. Ниски стойности на серумен албумин – 37.6 g/l; общ белтък – 63.7 g/l; Триглицериди – 1,1 mmol/l; Ниски стойности на серумно желязо – 3.8 µmol/l и тотален желязосвързващ капацитет – 45.4 µmol/l. Високи стойности на феритин – 1844  ng/ml; Коагулационен статус – протромбиново време INR – 1.02, фибриноген – 3.2 g/l, високи стойности на D-димер – 2.37 µg/ml.

В допълнение са изследвани урея, креатинин, пикочна киселина, имуноглобулини IgA, IgG; С3 и С4 на комплемент; електролити, кръвна захар, конвенционално изследване на урина – резултатите са в референтни стойности за възрастта. Проведени са имунологични тестове за антинуклеарни антитела – скрининг (ANA 1:320), ANA профил – отрицателен резултат; pANCA – отрицателен резултат.

Микробиологични тестове: серология за Mycoplasma pneumoniae IgM антитела –

положителен резултат; anti-HCV-антитела и EBV VCA IgM антитела – отрицателен резултат; Хемокултура – посявките са без растеж.

Образни изследвания: рентгенова графия на бял дроб – десностранна пневмония в горен десен белодробен дял, фиг. 1 и фиг. 2.

Фиг. 1. Рентгенова графия на бял дроб при поставяне на диагнозата.

Фиг. 2. Рентгенова графия на бял дроб в края на антибиотичната терапия.

 

Консултации: УНГ-специалист – данни за остър ринотонзилофарингит; Офталмолог – ротаторен нистагъм, ксероза на двете роговици, бледи папили, макули без рефлекс, съдове с тесен ход. Промените са свързани с вродена двустранна хипоплазия на очния нерв.

Въз основа на описаните промени във физикалния белодробен статус, рентгеновите данни за десностранна пневмония, положителната серология за ИгМ антитела срещу Mycoplasma pneumoniae в съчетание с клинични признаци (фебрилитет, обрив, лимфаденомегалия, хепатомегалия) и лабораторни промени (левкопения, тромбоцитопения, трансаминаземия, хиперферитинемия) се прие, че при детето се касае за синдром на макрофагеална активация, тригериран от инфекция с Mycoplasma pneumoniae.

 

Лечение

Започна се терапия с метилпреднизолон в пулсови дози – по 1 г/дн. интравенозно в три последователни дни в съчетание с ципрофлоксацин 2х400 мг венозно и симптоматична муколитична и бронходезобструктивна терапия. Поради персистиране на фебрилното състояние, на хиперферитинемията, високите стойности на D-димери и спадане на фибриногена се отчете липса на достатъчен ефект от пулстерапията с кортикостероид, поради което от четвъртия ден се добави циклоспорин (Neoral) в доза 2 мг/кг тегло в две перорални дози за денонощие. На фона на описаното лечение настъпи стабилизиране в клиничното състоянието на детето, но проследените в динамика лабораторни параметри в продължение на 2 месеца и половина показаха задържане на тромбоцитен брой под 181×10⁹/l и високи стойности на феритин, поради което към поддържащата терапия с метилпреднизолон в дози 1,5 мг/кг/24 ч. пер ос и неорал – 2 мг/кг/24 ч. пер ос се добави лечение с човешки IL-1-рецепторен антагонист – anakinra (Kineret) – 100 mg/дневно субкутанно.

 

Проследяване

Към настоящия момент, 12 месеца след поставяне на диагнозата, при детето настъпи пълно обратно развитие на клиничните симптоми, нормализиране на рентгеновите белодробни промени и на лабораторните показатели; от един месец приложението на Kineret е преустановено поради наличие на клинико-лабораторна ремисия на заболяването.

 

Обсъждане

Синдромът на макрофагеална активация е рядко, в повечето случаи животозастрашаващо състояние, което се характеризира с ексцесивна възпалителна реакция, дължаща се на неконтролиран и дисфункционален имунен отговор, включващ продължителна активация на Т-лимфоцити и макрофаги, което води до масивна хиперсекреция на проинфламаторни цитокини. Най-често се развива като усложнение на ревматологични заболявания – болест на Still, системен лупус еритематодес, васкулитни синдроми, болест на Kawasaki, автовъзпалителни и онкохематологични заболявания. Смята се, че инфекциозните причинители са най-честите тригери за отключване на СМА. Най-много съобщения в литературата има във връзка с EBV-инфекция, макар че със синдрома се асоциират и редица други вирусни причинители. От бактериалните причинители в съображение влизат Enterobacteriacee, Salmonella, Haemophilus, Pneumococcus, Mycobacteria, Mycoplasma, Brucella, Staphylococcus. До момента са налице много малко съобщения за синдром на макрофагеална активация индуциран от инфекция с Мycoplasma pneumoniae в детска възраст.

Клиничният случай, който представяме, е за развитие на синдром на макрофагеална активация при момиче на 12 год. и 6 мес. с рядък провокиращ агент – инфекция с Mycoplasma pneumoniae. В резултат на гореописаните клинични и лабораторни промени се прие, че има данни и за синдром на макрофагеална активация в хода на инфекция на долния респираторен тракт, причинена от Mycoplasma pneumoniae.

Използвани бяха диагностичните критерии на PRINTO, съобразно които се взе решение за поставяне на диагнозата СМА.

PRINTO diagnostic criteria for MAS	Наш пациент
Fever and serum ferritin > 684 ng/ml Platelet count ≤181 × 109 /L Aspartate aminotransferase >48 U/L Triglycerides > 156 mg/dl Fibrinogen ≤ 3.60 g/l	Fever and serum ferritin > 1844 ng/ml Platelet count 89 × 109 /L Aspartate aminotransferase – 228 U/L Triglycerides – 97.35 mg/dl Fibrinogen – 3.2 g/l

 

В допълнение установените левкопения, нормални стойности на СУЕ, високи нива на ЛДХ, положителните D-димери, хипоалбуминемия са в полза на диагнозата СМА. Негативните резултати от хемокултурата отхвърлиха възможността за септично състояние.

Поставянето на диагнозата Mycoplasma-индуциран синдром на макрофагеална активация наложи бързо и своевременно започване на високодозова терапия с венозен кортикостероид – метилпреднизолон – по 1 г/дн. в три последователни дни, в съчетание с етиологично лечение на микоплазмената пневмония. След приключване на пулстерапията с метилпреднизолон се премина на поддържащи дози венозен кортикостероид – 1.8 мг/кг, с постепенно намаляване на дозите. Поради персистиране на фебрилното сътояние и задържане на високи стойности на серумния феритин от четвъртия ден след поставяне на диагнозата се добави лечение с циклоспорин в доза 2 мг/кг/дн. пер ос, след което настъпиха трайно нормализиране на телесната температура и постепенно стабилизиране в общото състояние. Този терапевтичен план съвпада с мнението на повечето автори за вида и обема на инициалната терапия при пациентите със синдром на макрофагеална активация.

Променените лабораторни показатели се нормализираха както следва: левкоцитен брой – на втория ден от началото на лечението, тромбоцитен брой – на осмия ден от началото на лечението, ASAT – на 5-ия ден от началото на лечението, D-димер – на първия месец от началото на лечението.

Задържането на високи стойности на серумния феритин и тромбоцитен брой под 181х10⁹/l на фона на провеждащо се лечение с метилпреднизолон и неорал в продължение на 2 ½ месеца от началото на заболяването бяха преценени като изява на субклиничен MAS. Това наложи стартиране на лечение с човешки IL-1-рецепторен антагонист (Kineret), което доведе до трайно нормализиране на серумния феритин и на тромбоцитния брой.

Към настоящия момент детето е в добро общо състояние, без клинични и лабораторни белези за синдром на макрофагеална активация. По този повод поддържащата терапия с перорален метилпреднизолон и Кинерет е преустановена. Проследява се от детски ревматолог.

Представеният клиничен случай е с цел демонстриране на едно тежко, животозастрашаващо състояние каквото е синдромът на макрофагеална активация с един рядък тригер – Mycoplasma pneumoniae. Проведената терапия с пулсови дози кортикостероид, циклоспорин, хинолонов антибиотик и анти-IL-1-рецепторен антагонист доведе до трайна клинико-лабораторна ремисия на заболяването.

 

Библиография:

1. Grom AA. NK dysfunction: a common pathway in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 0:689-698. [PubMed] [Google Scholar]
2. Villanueva J, Lee S, Giannini EH, et al. Natural killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. Arthritis Res Ther. 7:R30-R37. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
3. Imagawa T, Umebayashi H, Kurosawa R, et al. Differences between systemic onset juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome from the standpoint of the proinflammatory cytokine profiles [abstract] Arthritis Rheum. 50:S92. [Google Scholar]
4. Kornreich H, Malouf NN, Hanson V. Acute hepatic dysfunction in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr.1971 Jul. 79(1):27-35.
5. Boone JE. Hepatic disease and mortality in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1977. 20:257-258.
6. Hadchouel M, Prieur , Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infections. J Pediatr. 1985. 106:561-566.
7. Stephan JL, Zeller J, Hubert P, Herbelin C, Dayer JM, Prieur AM. Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol. 1993. 11:451-456.
8. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child. 2001. 85:421-6.
9. Singh S, Chandrakasan S, Ahluwalia J, Suri D, Rawat A, Ahmed N, et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis: clinical experience from northwest India. Rheumatol Int. 2012. 32:881-6.
10. Bennett TD, Fluchel M, Hersh AO, Hayward KN, Hersh AL, Brogan TV, Srivastava R, Stone BL, Korgenski EK, Mundorff MB, Casper TC, Bratton SL. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.2012 Dec. 64(12):4135-42.
11. García-Pavón S, Yamazaki-Nakashimada MA, Báez M, Borjas-Aguilar KL, Murata C. Kawasaki Disease Complicated With Macrophage Activation Syndrome: A Systematic Review. J Pediatr Hematol Oncol.2017 Aug. 39(6):445-451.
12. Stephan JL, Kone-Paut I, Galambrun C, Mouy R, Bader-Meunier B, Prieur AM. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford). 2001. 40:1285-92.
13. Lin CI, Yu HH, Lee JH, Wang LC, Lin YT, Yang YH, et al. Clinical analysis of macrophage activation syndrome in pediatric patients with autoimmune diseases. Clin Rheumatol. 2012. 31:1223-30.
14. Donato Rigante, Giacomo Emmi, Michele Fastiggi, Elena Silvestri, Luca Cantarini Macrophage activation syndrome in the course of monogenic autoinflammatory disorders Clinical Rheumatology. August 2015.  34. Issue 8, 1333-1339.
15. Domachowske, Joseph B. MD Infectious Triggers of Hemophagocytic Syndrome in Children The Pediatric Infectious Disease Journal: November 2006. Vol. 25, Issue 11, 1067-1068.
16. Hayashi K, Jin Z, Onoda S, Joko H, Teramoto N, Ohara N et al. Rabbit model for human EBV-associated hemophagocytic syndrome (HPS): sequential autopsy analysis and characterization of IL-2-dependent cell lines established from herpesvirus papio-induced fatal rabbit lymphoproliferative diseases with HPS. Am J Pathol.162:1721-1736.
17. Yoshiyama M, Kounami S, Nakayama K, Aoyagi N, Yoshikawa N.Clinical assessment of Mycoplasma pneumoniae-associatedhemophagocytic Pediatr   Int. 2008. 50:432e5.
18. Ishida Y, Hiroi K, Tauchi H, Oto Y, Tokuda K, Kida K. Hemo-phagocytic lymphohistiocytosis secondary  to Mycoplasma pneumoniae infection.Pediatr Int2004;46:174e7.5.Yoshiyama M, Kounami S, Nakayama K, Aoyagi N, Yoshikawa N. Clinical assessment ofMycoplasma  pneumoniae-associatedhemophagocytic  Pediatr   Int. 2008. 50:432e5.6.
19. Szolga B, Filipescu I, Damian L, et al 1 Macrophage activation syndrome after mycoplasma pneumoniae infection. Annals of the Rheumatic Diseases. 2014. 73:A92.
20. MotokoYasutomi,ShintaroOkazaki,IkueHata,AkihikoTanizawa,SoichiTamamura,MikikoKawakita,YuseiOhshima. Cytokine profiles in Mycoplasma pneumoniaeinfection-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis Journal of Microbiology, Immunology and Infection. Vol. 49, Issue 5. 813-816.
21. Asaad Alkoht, Ibrahem Hanafi, Basheer Khalil. Macrophage Activation Syndrome: A report of two cases and a literature review. Case report in Reumatology Vol. 2017. Article ID 5304180.
22. Boom, J. Anton, P. Lahdenne, P. Quartier, A. Ravelli, N.M. Wulffraat, S.J. VastertEvidence-based diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis Pediatric Rheumatologyvolume 13, Article number: 55 (2015) 13:55 DOI 10.1186/s12969-015-0055-3.
23. Ravelli A, Minoia F, Davi S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, Arico M, Avcin T, Behrens EM, de BF et al.: Development and initial validation of classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015. doi: 10.1002/art.39332. [Epub ahead of print]
24. Angelo Ravelli MD, FabrizioDe Benedetti MD, Stefania Viola MD, Alberto Martini MD. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine The Journal of Pediatrics. Volume 128, Issue 2, February 1996. 275-278.
25. Bruck N, Suttorp M, Kabus M, Heubner G, Gahr M, Pessler F. Rapid and sustained remission of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome through treatment with anakinra and corticosteroids. J Clin Rheumatol. 2011. 17:23-27.
26. Durand M, Troyanov Y, Laflamme P, Gregoire G . Macrophage activation syndrome treated with anakinra. J Rheumatol. 37:879-880.
27. Schulert G. S., Grom A. A. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Practice and Research Clinical Rheumatology.  28(2):277-292. doi: 10.1016/j.berh.2014.03.002.