Синдром на макрофагеална активация в детска възраст, брой 5/2020
К. Лисички, В. Кендерова
Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда, Клиника по педиатрия
Резюме: Синдромът на макрофагеална активация (СМА) е животозастрашаващо усложнение на ревматичните заболявания, което по неясни причини се проявява много по-често при лица със системен ювенилен идиопатичен артрит. СМА е хиперинфламаторно нарушение. Характеризира се с панцитопения, чернодробна недостатъчност, коагулопатия и неврологични симптоми и се смята, че е причинен от активация и неконтролируема пролиферация на Т-лимфоцити и добре диференцирани макрофаги, което води хемофагоцитоза и свръхпродукция на цитокини.
Ние описваме неговите клинични прояви, най-честите тригери, лабораторните отклонения, диагностичните критерии и лечение.
Ключови думи: синдром на макрофагеална активация, деца
Macrophage activation syndrome in pediatric patients
К. Lisichki, V. Kenderova
Abstract: Macrophage activation syndrome (MAS) is a life-threatening complication of rheumatic disease that, for unknown reasons, occurs more frequently in individuals with systemic juvenile idiopathic arthritis. MAS is a hyper-inflammatory disorder. It is characterized by pancytopenia, liver insufficiency, coagulopathy and neurologic symptoms and is thought to be caused by the activation and uncontrolled proliferation of T lymphocytes and well-differentiated macrophages, leading to widespread hemophagocytosis and cytokine overproduction.
We describe its clinical manifestations, most common triggers, laboratory abnormalities, diagnostic criteria and treatment.
Key words: Macrophage activation syndrome, children
Синдромът на макрофагеална активация (СМА) е сериозно, животозастрашаващо усложнение на някои системни възпалителни заболявания. С най-висока честота се наблюдава при системната форма на ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА), но може да се развие и при пациенти с други автоимунни и/или автовъзпалителни заболявания, табл. 1 [5, 6, 15]. СМА се характеризира с ексцесивна възпалителна реакция, дължаща се на неконтролируем и дисфункционален имунен отговор, включващ продължителна активация на Т-лимфоцити и макрофаги, което води до масивна хиперсекреция на проинфламаторни цитокини. Класифицира се като вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ) [6, 19, 24].
Епидемиология
Честотата на СМА е неизвестна поради малкия брой пациенти. Ретроспективни мултицентрови проучвания за 20-годишен период установяват, че заболяването се наблюдава при 25% от пациентите със сЮИА, а субклиничните форми са до 40% [18, 20]. При системния лупус честотата е 5%, а при болестта на Kawasaki – 1.1%-1.9% [3, 9, 22].
СМА възниква най-често в началото на заболяването, но са описани случаи до 14 години от дебюта на болестта.
Етиология
Точната причина е неизвестна. Най-честият тригер е изострянето на основното заболяване, следван от смяна на терапевтичния план, инфекции, табл. 1.
Табл. 1. Заболявания и тригери на СМА.
Ревматологични заболявания | Системен ювенилен идиопатичен артрит
Системен лупус еритематозус Полиартикуларен ЮИА Ювенилен дерматомиозит Склеродермия Синдром на Сьогрен Синдром на Бехчет Юношески анкилозиращ спондилит – НLА В 27 /+/ |
Вирусни инфекции | Cytomegalovirus
Herpes simplex virus Epstein-Barr virus Varicella-zoster virus Adenovirus Influenza virus Dengue virus Parvovirus B19 Coxsackie-virus НАV |
Бактериални инфекции | Enterobacteriacee
Salmonella Haemophilus Pneumococcus Mycobacteria Mycoplasma Brucella Staphylococcus |
Гъбични инфекции | Candidа
Hystoplasma Criptococcus |
Паразитни инфекции | Leishmania
Pneumocystis carinii |
Медикаменти
|
Sulphasalazine
Aspirin, Indomethacine и други НСПВС Penicillamine Methotrexate Златни соли Etanercept Phenytoin Интравенозно приложение на липидни разтвори |
Злокачествени заболявания | Остра лимфобластна левкемия, герминативноклетъчни тумори, нехочкинов лимфом, след костномозъчна трансплантация |
Други | Саркоидоза, възпалителни чревни заболявания, целиакия, васкулитни синдроми-болест на Kawasaki, периодични фебрилни синдроми, hyper IgD синдром, фамилна средиземноморска треска, NOMID |
Патогенеза
В патогенезата участват както вродената, така и адаптивната имунна система. Заболяването често се развива на фона на определен генетичен терен (носителство на хетерозиготни мутации, които в хомозиготитен тип се срещат при фамилната ХЛХ) и терен на хронично възпаление. Дължи се на ексцесивна активация на Т-лимфоцити и макрофаги, които изявяват хемофагоцитна активност. Тази свръхмерна клетъчна активация води до свръхпродукция на цитокини и поддържане на хиперинфламаторно състояние, което рефлектира в цитопения, чернодробна дисфункция, коагулопатия по типа на дисеминираната интравазална коагулация [2, 24, 27]. Друг много съществен лабораторен маркер при СМА е екстремната хиперферитинемия, която се асоциира с висока смъртност – 20-30% [10].
При СМА се наблюдава така наречената „цитокинова буря“ с превалиране на проинфламаторни цитокини – γ-IFN, IL-1, IL-6, IL-18 и TNFα. Инфекциите стимулират активацията и пролиферацията на CD8+ Т-лимфоцити и NK-клетките. Генетичните мутации потискат перфорин-медиираната цитолитичната активност на лимфоцитите, което води до продължително взамоидействие с антигенпредставящите клетки. Това рефлектира в цитокинова свръхпродукция и хиперинфламаторно състояние. Високите нива на γ-IFN активират макрофагите, които преминават в проинфламаторен фенотип и започват да продуцират хемокини и цитокини. Тези активирани макрофаги, съвместно със CD 8+ Т-лимфоцити инфилтрират тъканите, включително костния мозък и черния дроб, което рефлектира в цитопения, чернодробна дисфункция и коагулопатия, характерни за СМА [6, 8, 123, 26].
Общи клинични характеристики на СМА
Клиничната характеристика на СМА включва най-често следните симптоми [17, 20]:
- висок, неремитиращ фебрилитет – 96%;
- хепатомегалия – 70%, спленомегалия – 58%;
- генерализирана лимфаденомегалия – 51%;
- дисфункция на централната нервна система (главоболие, раздразнителност, обърканост, летаргия, гърчове, кома) – 35%;
- хеморагични прояви – 20% (петехии, пурпура, подкожни кръвоизливи при минимална травма, кървене от лигавиците или стомашно-чревния тракт; синдром на дисеминирана интравазална коагулаия – 1%);
- сърдечно засягане: перикардит – 26%, плеврит – 22%;
- бъбречно засягане (остра бъбречна недостатъчност, протеинурия, хематурия) – 15%.
Клинико-лабораторни изследвания
Основните промени в лабораторните показатели включват: нормализиране на СУЕ, панцитопения, значително увеличени нива на феритин, аминотрансферази, лактатдехидрогеназа, триглицериди, Д-димери и разтворим α интерлевкин-2 (IL-2 рецептор), познат още като разтворим CD25 и ниски серумни нива на фибриноген [17, 19].
Типичната хистопатологична характеристика на СМА се визуализира на хистологични препарати от костен мозък (биопсия или аспират/) и е представена от добре диференцирани макрофаги с хемофагоцитна активност. Биопсията на лимфен възел, черен дроб и слезка е по-доказателна, но е противопоказана при коагулопатия. Отсъствието на хемофагоцитоза не изключва диагнозата СМА, установява се само в 40% от случаите в дебюта на заболяването [13, 20].
Диагноза
СМА може сравнително бързо и дефинитивно да доведе до полиорганна недостатъчност и евентуален летален изход, ако остане неразпознат. Смъртността е между 8 и 40% [6, 19]. Това налага своевременно поставяне на диагнозата и започване на лечение. Ранното разпознаване на синдрома обаче в повечето случаи е съществено предизвикателство поради липсата на патогномонични характеристики както по отношение на клиничната картина, така и по отношение на промените в лабораторните показатели. С оглед на това са създадени работни групи с цел изработване на критерии за поставяне на диагнозата СМА [9, 21].
Правени са много опити за създаване на максимално точни диагностични критерии. Това се оказва труден процес, който се потвърждава и от факта, че за 20 год. са разработени три групи диагностични критерии, табл. 2. Актуални в момента са EULAR/ACR критериите от 2016 г. [6, 9, 22].
Патогномоничен диагностичен критерий е установяването на хемофагоцитоза в аспират от костен мозък, черен дроб, слезка, лимфни възли.
Клиничните критерии включват засягане на:
- ЦНС – раздразнителност, дезориентация, летаргия, главоболие, гърчове, кома;
- хеморагии – пурпура, екхимози, лигавично кървене;
- хепатомегалия над 3 см.
Табл. 2. Лабораторни критерии за СМА.
Лабораторни критерии
1997-2004 г. |
Лабораторни критерии
2005 г. |
EULAR/ACR критерии
2016 г. |
Цитопения – засягане най-малко на два от трите реда
Hb<9 g/l, Thr<100 000 mm3, Neu<1000 mm3 Триглицериди ≥ 2.0 mmol/l Фибриноген ≤ 1.5 g/l Диагноза – най-малко два клинични или два лабораторни критерия |
Тромбоцити <262 х 109/l
АСАТ >59 U/l Левкоцити <4 x109/l Фибриноген <2.5 g/l Диагноза – най-малко два клинични или два лабораторни критерия Хистопатологичен критерий |
Феритин >684 ng/l и поне два от следните:
Тромбоцити <181х109/l ASAT >48 UI/l Триглицериди >1.76 mmol/l Фибриноген <3.6 g/l Феритинът не увеличава чувствителността и специфичността, но стойности над 500 ng/l отдиференцират СМА от сепсис |
Освен горепосочените диагностични критерии за СМА се работи и в посока на установяване на нови биологични маркери. Установено е, че активността на NK клетките е намалена при всички пациенти, а разтворимата IL-2 рецепторна α-верига (sIL-Rα, или sCD25) и разтворимият CD163 (sCD163) са значително по-високи. Смята се, че нивата на sCD25 и sCD163 корелират с активността на заболяването [5, 24, 26]. През последната година се предлагат както общодостъпни диагностични маркери като отношението феритин/СУЕ, така и сложни точкови скали, които се прилагат при пациенти, развиващи СМА на фона на биологична терапия [5, 12].
Лечение
Няма общ терапевтичен протокол за лечение на СМА. В резултат на съобщенията в литературата на клинични случаи със СМА се предлагат медикаменти, обособени в две групи – терапия на първи избор и алтернативна терапия, табл. 3.
Табл. 3. Лечение на СМА.
Медикаменти на първи избор
|
Кортикостероиди в пулсови дози
Циклоспорин А Етопозид |
Алтернативни медикаменти | Интравенозни имуноглобулини
Антитимоцитен глобулин Биологични агенти |
При случаите на изявена резистентност към високодозовите режими на приложение на кортикостероиди и/или циклоспорин А, се прилага етопозид. Установено е, че приложението му е със значителна ефикасност при EBV-индуцираните случаи на СМА [14, 27].
Друга терапевтична възможност е приложението на интравенозни имуноглобулини, както и биологични агенти – инхибитори на IL-1, IL-6 и TNF. В последните няколко години се провеждат редица проучвания за ролята на IFN-γ и IL-18, за които се смята, че играят ключова роля при развитието на СМА. Ето защо новите терапевтични стратегии се насочват към разработване на медикаменти, инхибиращи IFN-γ и IL-18, резултатите от които предстои да бъдат оповестени [17, 25].
Заключение
Диагнозата на СМА е трудна, но повишената осведоменост за това заболяване е предпоставка за разпознаването му. Спадането на броя на тромбоцитите и нормализирането на СУЕ, в комбинация с трайно високият C-реактивен протеин и повишаващите се нива на серумните D-димери, са ранни признаци на предстоящ СМА при фебрилен пациент с активно ревматологично заболяване. Други характеристики, показателни за СМА, са хиперферитинемия, цитопения, чернодробна дисфункция, коагулопатия, намаляване на серумния фибриноген и увеличаване на триглицеридите.
За своевременното поставяне на диагнозата тенденцията за промяна на лабораторните показатели е по-важна от абсолютните стойности, посочени в диагностичните критерии. Хемофагоцитозата е патогномоничен критерий, но може да не се наблюдава в началото на заболяването. Рано започнатото лечение е от съществено значение за по-добрата еволюция и прогноза на СМА.
Библиография:
- Agarwal S., Moodley J., Ajani Goel G et al. A rare trigger for macrophage activation syndrome. Rheumatol Int. 2011, 31, 405-407.
- Alkoht A., Hanafi I., Khalil B. Macrophage Activation Syndrome: A Report of Two Cases and a Literature Review. Case Rep Rheumatol. 2017. 5304180.
- Aytaç S., Batu E., Ünal Ş. et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2016 Oct. 36(10), 1421-9.
- Bennett T., Fluchel M., Hersh A. et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2012 Dec. 64(12), 4135-42.
- Bleesing J., Prada A., Siegel DM. et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptor alpha-chain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2007. 56, 965-971.
- Boom V., Anton J., Lahdenne P. et al. Evidence-based diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015, Dec 3. 13:55.
- Carbogno S., D. Pires Marafon, G. Marucci et al. Risk Score of Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019. 71 (suppl 10).
- Crayne C, Cron RQ. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the Iceberg. Eur J Rheumatol 2020. 7(Suppl 1):S13-S20.
- Davi S., Consolaro A., Guseinova D. et al. An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011. 38, 764-768.
- Emmenegger U., Frey U., Reimers A. et al. Hyperferritinemia as indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes. Am J Hematol. 2001. 68, 4-10.
- Esraa M., A. Eloseily, Minoia et al. Ferritin to Erythrocyte Sedimentation Rate Ratio: Simple Measure to Identify Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. ACR Open Rheumatology. 2019. 1-5.
- Hadchouel M., Prieur AM., Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr. 1985, Apr. 106(4), 561-6.
- Henter J., Horne A., Arico M. et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007. 48, 124-131.
- Ho S., Clipstone N., Timmermann L. et al. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Clin Immunol Immunopathol. 1996. 80, S40–5.
- Kornreicha H., Kornreich Н., MaloufaN. et al. Acute hepatic dysfunction in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatrics. July. 1971. Vol. 79, Issue 1, 27-35.
- Liu A., Yang Y., Li M. et al. Macrophage activation syndrome in systemic lupus erythematosus: a multicenter, case-control study in China. Clin Rheumatol. 2018. 37(1), 93-100.
- Miettunen P., Narendran A., Jayanthan A. et al. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011. 50, 417-9.
- Minoia F., Davi S., Horne A. et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol. 2014. 66, 3160-9.
- Parodi A., Davi S., Pringe AB. et al. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: a multinational multicenter study of thirty-eight patients. Arthritis Rheum. 2009. 60, 3388.3399.
- Ravelli A., Magni-Manzoni S., Pistorio A. et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005. 146:598-604.
- Ravelli A., Minoia F., Dav S. Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY. Vol. 68-3. 2016, 566-576.
- Sato S., Uejima Y., Arakawa Y. et al. Clinical features of macrophage activation syndrome as the onset manifestation of juvenile systemic lupus erythematosus. Rheumatol Adv Pract. 2019. 3(1), 013.
- Schulert G., Grom A. Pathogenesis of macrophage activation syndrome and potential for cytokine- directed therapies. Annu Rev Med. 2015. 66, 145-59.
- Shimizu M., Yokoyama T., Yamada K. et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010. 49:1645-53.
- Sönmez H., Demir S., Bilginer Y., Özen S. Anakinra treatment in macrophage activation syndrome: a single center experience and systemic review of literature. Clin Rheumatol. 2018 Dec. 37(12), 3329-3335.
- Sullivan K., Delaat C., Douglas S. et al. Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and in first degree relatives. Pediatr Res. 1998. 44, 465-468.
- Yasin S., Schulert G. Systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome: update on pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol. 2018. 30(5), 514-520.