Синдром на макрофагеална активация в детска възраст, брой 5/2020

К. Лисички, В. Кендерова

Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда, Клиника по педиатрия

 

Резюме: Синдромът на макрофагеална активация (СМА) е животозастрашаващо усложнение на ревматичните заболявания, което по неясни причини се проявява много по-често при лица със системен ювенилен идиопатичен артрит. СМА е хиперинфламаторно нарушение. Характеризира се с панцитопения, чернодробна недостатъчност, коагулопатия и неврологични симптоми и се смята, че е причинен от активация и неконтролируема пролиферация на Т-лимфоцити и добре диференцирани макрофаги, което води хемофагоцитоза и свръхпродукция на цитокини.

Ние описваме неговите клинични прояви, най-честите тригери, лабораторните отклонения, диагностичните критерии и лечение.

Ключови думи: синдром на макрофагеална активация, деца

---

Macrophage activation syndrome in pediatric patients

К. Lisichki, V. Kenderova

Abstract: Macrophage activation syndrome (MAS) is a life-threatening complication of rheumatic disease that, for unknown reasons, occurs more frequently in individuals with systemic juvenile idiopathic arthritis. MAS is a hyper-inflammatory disorder. It is characterized by pancytopenia, liver insufficiency, coagulopathy and neurologic symptoms and is thought to be caused by the activation and uncontrolled proliferation of T lymphocytes and well-differentiated macrophages, leading to widespread hemophagocytosis and cytokine overproduction.

We describe its clinical manifestations, most common triggers, laboratory abnormalities, diagnostic criteria and treatment.

Key words: Macrophage activation syndrome, children

---

 

Синдромът на макрофагеална активация (СМА) е сериозно, животозастрашаващо усложнение на някои системни възпалителни заболявания. С най-висока честота се наблюдава при системната форма на ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА), но може да се развие и при пациенти с други автоимунни и/или автовъзпалителни заболявания, табл. 1 [5, 6, 15]. СМА се характеризира с ексцесивна възпалителна реакция, дължаща се на неконтролируем и дисфункционален имунен отговор, включващ продължителна активация на Т-лимфоцити и макрофаги, което води до масивна хиперсекреция на проинфламаторни цитокини. Класифицира се като вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ) [6, 19, 24].

 

Епидемиология

Честотата на СМА е неизвестна поради малкия брой пациенти. Ретроспективни мултицентрови проучвания за 20-годишен период установяват, че заболяването се наблюдава при  25% от пациентите със сЮИА, а субклиничните форми са до 40% [18, 20]. При системния лупус честотата е 5%, а при болестта на Kawasaki – 1.1%-1.9% [3, 9, 22].

СМА възниква най-често в началото на заболяването, но са описани случаи до 14 години от дебюта на болестта.

 

Етиология

Точната причина е неизвестна. Най-честият тригер е изострянето на основното заболяване, следван от смяна на терапевтичния план, инфекции, табл. 1.

Табл. 1. Заболявания и тригери на СМА.

Ревматологични заболявания	Системен ювенилен идиопатичен артрит Системен лупус еритематозус Полиартикуларен ЮИА Ювенилен дерматомиозит Склеродермия Синдром на Сьогрен Синдром на Бехчет Юношески анкилозиращ спондилит – НLА В 27 /+/
Вирусни инфекции	Cytomegalovirus Herpes simplex virus Epstein-Barr virus Varicella-zoster virus Adenovirus Influenza virus Dengue virus Parvovirus B19 Coxsackie-virus НАV
Бактериални инфекции	Enterobacteriacee Salmonella Haemophilus Pneumococcus Mycobacteria Mycoplasma Brucella Staphylococcus
Гъбични инфекции	Candidа Hystoplasma Criptococcus
Паразитни инфекции	Leishmania Pneumocystis carinii
Медикаменти	Sulphasalazine Aspirin, Indomethacine и други НСПВС Penicillamine Methotrexate Златни соли Etanercept Phenytoin Интравенозно приложение на липидни разтвори
Злокачествени заболявания	Остра лимфобластна левкемия, герминативноклетъчни тумори, нехочкинов лимфом, след костномозъчна трансплантация
Други	Саркоидоза, възпалителни чревни заболявания, целиакия, васкулитни синдроми-болест на Kawasaki, периодични фебрилни синдроми, hyper IgD синдром, фамилна средиземноморска треска, NOMID

 

Патогенеза

В патогенезата участват както вродената, така и адаптивната имунна система. Заболяването често се развива на фона на определен генетичен терен (носителство на хетерозиготни мутации, които в хомозиготитен тип се срещат при фамилната ХЛХ) и терен на хронично възпаление. Дължи се на ексцесивна активация на Т-лимфоцити и макрофаги, които изявяват хемофагоцитна активност. Тази свръхмерна клетъчна активация води до свръхпродукция на цитокини и поддържане на хиперинфламаторно състояние, което рефлектира в цитопения, чернодробна дисфункция, коагулопатия по типа на дисеминираната интравазална коагулация [2, 24, 27]. Друг много съществен лабораторен маркер при СМА е екстремната хиперферитинемия, която се асоциира с висока смъртност – 20-30% [10].

При СМА се наблюдава така наречената „цитокинова буря“ с превалиране на проинфламаторни цитокини – γ-IFN, IL-1, IL-6, IL-18 и TNFα. Инфекциите стимулират активацията и пролиферацията на CD8+ Т-лимфоцити и NK-клетките. Генетичните мутации потискат перфорин-медиираната цитолитичната активност на лимфоцитите, което води до продължително взамоидействие с антигенпредставящите клетки. Това рефлектира в цитокинова свръхпродукция и хиперинфламаторно състояние. Високите нива на γ-IFN активират макрофагите, които преминават в проинфламаторен фенотип и започват да продуцират хемокини и цитокини. Тези активирани макрофаги, съвместно със CD 8+ Т-лимфоцити инфилтрират тъканите, включително костния мозък и черния дроб, което рефлектира в цитопения, чернодробна дисфункция и коагулопатия, характерни за СМА [6, 8, 123, 26].

 

Общи клинични характеристики на СМА

Клиничната характеристика на СМА включва най-често следните симптоми [17, 20]:

• висок, неремитиращ фебрилитет – 96%;
• хепатомегалия – 70%, спленомегалия – 58%;
• генерализирана лимфаденомегалия – 51%;
• дисфункция на централната нервна система (главоболие, раздразнителност, обърканост, летаргия, гърчове, кома) – 35%;
• хеморагични прояви – 20% (петехии, пурпура, подкожни кръвоизливи при минимална травма, кървене от лигавиците или стомашно-чревния тракт; синдром на дисеминирана интравазална коагулаия – 1%);
• сърдечно засягане: перикардит – 26%, плеврит – 22%;
• бъбречно засягане (остра бъбречна недостатъчност, протеинурия, хематурия) – 15%.

 

Клинико-лабораторни изследвания

Основните промени в лабораторните показатели включват: нормализиране на СУЕ, панцитопения, значително увеличени нива на феритин, аминотрансферази, лактатдехидрогеназа, триглицериди, Д-димери и разтворим α интерлевкин-2  (IL-2 рецептор), познат още като разтворим CD25 и ниски серумни нива на фибриноген [17, 19].

Типичната хистопатологична характеристика на СМА се визуализира на хистологични препарати от костен мозък (биопсия или аспират/) и е представена от добре диференцирани макрофаги с хемофагоцитна активност. Биопсията на лимфен възел, черен дроб и слезка е по-доказателна, но е противопоказана при коагулопатия. Отсъствието на хемофагоцитоза не изключва диагнозата СМА, установява се само в 40% от случаите в дебюта на заболяването [13, 20].

 

Диагноза

СМА може сравнително бързо и дефинитивно да доведе до полиорганна недостатъчност и евентуален летален изход, ако остане неразпознат. Смъртността е между 8 и 40% [6, 19]. Това налага своевременно поставяне на диагнозата и започване на лечение. Ранното разпознаване на синдрома обаче в повечето случаи е съществено предизвикателство поради липсата на патогномонични характеристики както по отношение на клиничната картина, така и по отношение на промените в лабораторните показатели. С оглед на това са създадени работни групи с цел изработване на критерии за поставяне на диагнозата СМА [9, 21].

Правени са много опити за създаване на максимално точни диагностични критерии. Това се оказва труден процес, който се потвърждава и от факта, че за 20 год. са разработени три групи диагностични критерии,  табл. 2. Актуални в момента са EULAR/ACR критериите от 2016 г. [6, 9, 22].

Патогномоничен диагностичен критерий е установяването на хемофагоцитоза в аспират от костен мозък, черен дроб, слезка, лимфни възли.

Клиничните критерии включват засягане на:

• ЦНС – раздразнителност, дезориентация, летаргия, главоболие, гърчове, кома;
• хеморагии – пурпура, екхимози, лигавично кървене;
• хепатомегалия над 3 см.

 

Табл. 2. Лабораторни критерии за СМА.

Лабораторни критерии 1997-2004 г.	Лабораторни критерии 2005 г.	EULAR/ACR критерии 2016 г.
Цитопения – засягане най-малко на два от трите реда Hb<9 g/l, Thr<100 000 mm3, Neu<1000 mm3 Триглицериди ≥ 2.0 mmol/l Фибриноген ≤ 1.5 g/l Диагноза – най-малко два клинични или два лабораторни критерия	Тромбоцити <262 х 109/l АСАТ >59 U/l Левкоцити <4 x109/l Фибриноген <2.5 g/l Диагноза – най-малко два клинични или два лабораторни критерия Хистопатологичен критерий	Феритин >684 ng/l и поне два от следните: Тромбоцити <181х109/l ASAT >48 UI/l Триглицериди >1.76 mmol/l Фибриноген <3.6 g/l Феритинът не увеличава чувствителността и специфичността, но стойности над 500 ng/l отдиференцират СМА от сепсис

 

Освен горепосочените диагностични критерии за СМА се работи и в посока на установяване на нови биологични маркери. Установено е, че активността на NK клетките е намалена при всички пациенти, а разтворимата IL-2 рецепторна α-верига (sIL-Rα, или sCD25) и разтворимият CD163 (sCD163) са значително по-високи. Смята се, че нивата на sCD25 и sCD163 корелират с активността на заболяването [5, 24, 26]. През последната година се предлагат както общодостъпни диагностични маркери като отношението феритин/СУЕ, така и сложни точкови скали, които се прилагат при пациенти, развиващи СМА на фона на биологична терапия [5, 12].

 

Лечение

Няма общ терапевтичен протокол за лечение на СМА. В резултат на съобщенията в литературата на клинични случаи със СМА се предлагат медикаменти, обособени в две групи – терапия на първи избор и алтернативна терапия, табл. 3.

 

Табл. 3. Лечение на СМА.

Медикаменти на първи избор	Кортикостероиди в пулсови дози Циклоспорин А Етопозид
Алтернативни медикаменти	Интравенозни имуноглобулини Антитимоцитен глобулин Биологични агенти

 

При случаите на изявена резистентност към високодозовите режими на приложение на кортикостероиди и/или циклоспорин А, се прилага етопозид. Установено е, че приложението му е със значителна ефикасност при EBV-индуцираните случаи на СМА [14, 27].

Друга терапевтична възможност е приложението на интравенозни имуноглобулини, както и биологични агенти – инхибитори на IL-1,  IL-6 и TNF. В последните няколко години се провеждат редица проучвания за ролята на IFN-γ  и IL-18, за които се смята, че играят ключова роля при развитието на СМА. Ето защо новите терапевтични стратегии се насочват към разработване на медикаменти, инхибиращи IFN-γ  и IL-18, резултатите от които предстои да бъдат оповестени [17, 25].

 

Заключение

Диагнозата на СМА е трудна, но повишената осведоменост за това заболяване е предпоставка за разпознаването му. Спадането на броя на тромбоцитите и нормализирането на СУЕ, в комбинация с трайно високият C-реактивен протеин и повишаващите се нива на серумните D-димери, са ранни признаци на предстоящ СМА при фебрилен пациент с активно ревматологично заболяване. Други характеристики, показателни за СМА, са хиперферитинемия, цитопения, чернодробна дисфункция, коагулопатия, намаляване на серумния фибриноген и увеличаване на триглицеридите.

За своевременното поставяне на диагнозата тенденцията за промяна на лабораторните показатели е по-важна от абсолютните стойности, посочени в диагностичните критерии. Хемофагоцитозата е патогномоничен критерий, но може да не се наблюдава в началото на заболяването. Рано започнатото лечение е от съществено значение за по-добрата еволюция и прогноза на СМА.

 

Библиография:

1. Agarwal S., Moodley J., Ajani Goel G et al. A rare trigger for macrophage activation syndrome. Rheumatol Int. 2011, 31, 405-407.
2. Alkoht A., Hanafi I., Khalil B. Macrophage Activation Syndrome: A Report of Two Cases and a Literature Review. Case Rep Rheumatol. 2017. 5304180.
3. Aytaç S., Batu E., Ünal Ş. et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2016 Oct. 36(10), 1421-9.
4. Bennett T., Fluchel M., Hersh A. et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2012 Dec. 64(12), 4135-42.
5. Bleesing J.,  Prada A.,  Siegel DM. et al.  The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptor alpha-chain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.  2007. 56, 965-971.
6. Boom V., Anton J., Lahdenne P. et al. Evidence-based diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015, Dec 3. 13:55.
7. Carbogno S., D. Pires Marafon, G. Marucci et al. Risk Score of Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019. 71 (suppl 10).
8. Crayne C, Cron RQ. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the Iceberg. Eur J Rheumatol 2020. 7(Suppl 1):S13-S20.
9. Davi S., Consolaro A.,  Guseinova D. et al. An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis.  J Rheumatol.  2011.  38, 764-768.
10. Emmenegger U.,  Frey U.,  Reimers A.  et al.  Hyperferritinemia as indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes.  Am J Hematol.  2001. 68, 4-10.
11. Esraa M., A. Eloseily, Minoia et al. Ferritin to Erythrocyte Sedimentation Rate Ratio: Simple Measure to Identify Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. ACR Open Rheumatology. 2019. 1-5.
12. Hadchouel M., Prieur AM., Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr. 1985, Apr. 106(4), 561-6.
13. Henter J.,  Horne A.,  Arico M. et al.  HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.  Pediatr Blood Cancer.  2007. 48, 124-131.
14. Ho S., Clipstone N., Timmermann L. et al. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Clin Immunol Immunopathol. 1996. 80, S40–5.
15. Kornreicha H., Kornreich Н., MaloufaN. et al. Acute hepatic dysfunction in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatrics. July. 1971. Vol. 79, Issue 1, 27-35.
16. Liu A., Yang Y., Li M. et al. Macrophage activation syndrome in systemic lupus erythematosus: a multicenter, case-control study in China. Clin Rheumatol. 2018. 37(1), 93-100.
17. Miettunen P., Narendran A., Jayanthan A. et al. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011. 50, 417-9.
18. Minoia F., Davi S., Horne A. et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol. 2014. 66, 3160-9.
19. Parodi A.,  Davi S.,  Pringe AB.  et al.  Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: a multinational multicenter study of thirty-eight patients.  Arthritis Rheum.  2009. 60, 3388.3399.
20. Ravelli A., Magni-Manzoni S., Pistorio A. et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005. 146:598-604.
21. Ravelli A., Minoia F., Dav S. Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY. Vol. 68-3. 2016, 566-576.
22. Sato S., Uejima Y., Arakawa Y. et al. Clinical features of macrophage activation syndrome as the onset manifestation of juvenile systemic lupus erythematosus. Rheumatol Adv Pract. 2019. 3(1), 013.
23. Schulert G., Grom A. Pathogenesis of macrophage activation syndrome and potential for cytokine- directed therapies. Annu Rev Med. 2015. 66, 145-59.
24. Shimizu M., Yokoyama T., Yamada K. et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010. 49:1645-53.
25. Sönmez H., Demir S., Bilginer Y., Özen S. Anakinra treatment in macrophage activation syndrome: a single center experience and systemic review of literature. Clin Rheumatol. 2018 Dec. 37(12), 3329-3335.
26. Sullivan K.,  Delaat C.,  Douglas S.  et al.  Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and in first degree relatives.  Pediatr Res.  1998. 44, 465-468.
27. Yasin S., Schulert G. Systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome: update on pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol. 2018. 30(5), 514-520.