Позната ли ни е Mycoplasma pneumoniae, брой 7/2020
Й. Узунова, Е. Станкова
Медицински факултет, СУ „Св. Климент Охридски”, МБАЛ „Лозенец”
Резюме: Изложени са съвременните познания за извънклетъчния паразит Mycoplasma pneumoniae (МР). Разгледани са етиологията, патогенетичните механизми, клиничните прояви, съвременните диагностични възможности и алгоритми на лечение в детската възраст.
Ключови думи: Mycoplasma рneumoniae, епидемиология, патогенетични механизми, микоплазмена пневмония
Are we familiar with Mycoplasma pneumoniae?
Uzunova, E. Stankova
Department of Medicine, St Kliment Ohridski Sofia University, Lozenetz Hospital
Abstract: Contemporary knowledge about the extracellular microorganism Mycoplasma pneumonia (MP) is presented. We have covered the etiology, pathogenetic mechanisms, clinical manifestations, modern diagnostic options and algorithms for treatment in children.
Key words: Mycoplasma pneumoniae, epidemiology, pathogenetic mechanisms, mycoplasma pnemonia
Семейство Мycoplasma са най-малките бактерии, способни да живеят и да се възпроизвеждат самостоятелно, т.е. извън друга клетка. Уникалността им се засилва от липсата на клетъчна стена и редуциран геном и намалената метаболитна активност. Познати са отпреди повече от век – в началото като причинители на болести при животните, а след това и при човека. Изолирани са 16 типа Мycoplasma сред хората, като четири са доказани патогени – M. hominis, M. genitalium, Ureaplasma urealyticum, M. pneumoniae (МP).
Микробиология и патогенеза
Еволюционно МP е успешно минимализиран и перфектно адаптиран към човека, който е единственият за него естествен гостоприемник. В хода на дългосрочните взаимоотношения между патоген и макроорганизъм, размерът на генома на МP е намален на около 816,394 bp (пет пъти по-малък от този на Ешерихия коли). Отпаднали са гените, кодиращи образуването на клетъчната стена, а синтетичният капацитет е силно ограничен.
МP е извънклетъчен паразит с отчетлив тропизъм към респираторната мукоза, която е перфектна ниша, осигуряваща преживяването и паразитния му начин на живот. МP притежава почти уникален адхезивен апарат, в основата на който е белтъчният комплекс Р1 и Р30 адхезин. Близкият контакт с епителната клетка намалява ефективността на мукоцилиарния клирънс.
Патогенетичните механизми на микоплазмената инфекция не са достатъчно ясни, но общоприети са два основни: директна увреда на клетката и индиректно действие (чрез имунни механизми, индуцирани от инфекцията). Директното действие се осъществява посредством производството на водороден пероксид и супероксиддисмутаза, които са в основата на персистиращата суха кашлица. Протеин, който се изследва като потенциален директно увреждащ респираторния епител фактор, е придобит в обществото респираторен дисстрес синдром токсин (CARDS – токсин), подобен на пертусис токсин протеина. Като допълнение към директната увреда, резултат от инфекцията с МP, стимулираният имуннен отговор води до цитокин-медиирано възпаление с белодробна и извънбелодробни прояви [1].
Епидемиология
Неспецифичната клинична проява и доброкачественото протичане на тази инфекция е причина за отчитане на по-ниска от реалната й честота, която от своя страна има тенденция за повишаване поради масовата имунизация срещу Str. Pneumoniae. МP засяга основно деца над 5 години и хора в млада възраст. Нови проучвания сочат разпространение на МP инфекции и при деца под 5 години [2]. Пациенти от всяка възраст могат да развият тежка или фулминантна форма на инфекцията.
Заразяването е директно, по въздушно-капков път и при наличие на тесен контакт. По-висока е честотата в колективите (семейство, училище, детски градини). Инфекцията се наблюдава целогодишно, но е с пик през есента и началото на зимата, под формата на малки ендемии (MP персистира в дихателните пътища повече от няколко седмици поради голямата си устойчивост) и циклични епидемии на всеки 4 до 7 години. Цикличността в протичането е свързана със загубата на колективен имунитет и с наличието на различни МP генотипове, циркулиращи в популацията. Двата основни субтипа (субтип 1 и 2) се различават по аминокиселинната последователност на Р1 адхезин.
Клинична презентация
Клиничната изява на МP е многолика – от асимптомно носителство до тежки пневмонии и извънбелодробни прояви. Засяга всички части на дихателните пътища, причинявайки фарингит, трахеобронхит, бронхит, бронхиолит и пневмония. Въпреки това разнообразие, най-емблематичната проява на МР инфекция е атипичната пневмония. Тя, обаче, представлява само 3-10% от случаите, докато по-голямата част са леки респираторни заболявания. Общата смъртност при МР инфекция е ниска.
В детската възраст микоплазмената пневмония достига до 40% от случаите на придобитите в обществото пневмонии (ПОП) и 18% от хоспитализираните ПОП [3]. Често е наричана „ходеща пневмония” поради обичайно си доброкачествено протичане. Фулминантните форми на МР пневмония са около 0.5-2% от всички случаи с инфекция с МР и по-често засягат млади и здрави индивиди [4]. Характерни за заболяването са дългият инкубационен период (2-4 седмици) и бавната прогресия на клиничните симптоми, които се развиват за период от няколко дни и могат да персистират няколко седмици. Симптомите не са характерни – продължителен фебрилитет, суха кашлица, дрезгав глас, астения, миалгия, главоболие. Аускултаторно се установяват сухи свиркащи и/или едри и дребни влажни хрипове, като находка може и да липсва. Често клиничната изява е изолирана суха кашлица. Едно проучване на Haallander на 155 пациента с изолирана персистираща кашлица в продължение на повече от 100 дни, в 26% от случаите доказва MP (той е вторият по честота причинител след Bordetella pertussis).
Микоплазмените инфекции са показали асоциация с бронхиалната астма. Те могат да отключат както първа изява, така и да провокират екзацербация. CARDS токсинът отключва алергичен тип имунен отговор и повишава бронхиалната хиперреактивност. При 50% от инфектираните пациенти последната се установява до дванадесет месеца след отзвучаване на симптомите. Това се наблюдава по-често при деца с алергични прояви и фамилна обремененост за алергии.
Освен с прояви от страна на белодробната система МР може да се изяви с различни екстрапулмонални прояви, като практически всеки орган може да бъде засегнат. Те могат да се наблюдават преди, по време или след респираторната симптоматика, както и самостоятелно. С най-висока честота са кожните прояви и тези от страна на нервната система. Екстрапулмоналните прояви се свързват не само с директното действие на бактерията, но и с други механизми – автоимунитет и съдова оклузия.
Диагноза
Изминали са повече от 60 години от запознаването ни с МР. През тези години са разработвани стратегии за оптимална диагноза на МР инфекции с цел адекватно лечение. Инфекциите на горните дихателни пътища и бронхитите, причинени от МР, най-често остават само с клинична диагноза. За доказването на МР инфекция се използват различни методи, но всички те имат някакви ограничения. Познавайки предимствата и недостатъците им, днес за най-сигурен подход се приема комбинацията от молекулярно-генетични тестове (PCR) и серологични тестове (IgA, IgM и IgG антитела срещу МP).
Култивирането на МР е трудно, скъпо и бавно изследване (между 7 и 21 дни). Вземането на подходяща проба за култура в детската възраст е трудно, от друга страна има и по-висок риск от контаминиране със сапрофитна флора. Култивирането на микроорганизмите изисква специално обогатени хранителни среди. МР няма клетъчна стена, което затруднява култивирането и оцветяването му. Всичко това прави този метод за диагностика почти неизползваем понастоящем.
Лабораторните резултати не са специфични. Характерна е ускорена СУЕ при нормална стойност на левкоцитите. CRP се покачва незначително и би помогнало при отдиференцирането на атипични от пневмококови пневмонии. Що се отнася до прокалцитонина, той най-често е отрицателен при инфекции с МР, за разлика от случаите с бактериална коинфекция.
Днес решаваща роля за доказване на МР в първите дни на инфекцията има PCR тестът на назофарингеална или орофарингеална проба. Сред предимствата на PCR теста са бързината на изследването (24 часа), позитивира се по-рано от серологията и има висока чувствителност и специфичност. За извършването му обаче, е необходима специално оборудвана лаборатория. Чувствителността му бързо пада в хода на заболяването и не може да отдиференцира активна инфекция от безсимптомно носителство.
В практиката най-често се използва серологичното изследване на специфични IgM и IgG с различни техники. Най-чувствителен и специфичен е имуноензимният метод. IgM антителатa се откриват в края на първата седмица от появата на симптомите. IgG се позитивират по време на втората седмица. Наличието само на IgM е диагностично доказателство при децата за наличие на остра инфекция. IgG остават налични в малко количество за дълъг период и при реинфекция не могат да се противопоставят на бактериалната пролиферация (нетраен имунитет). Надеждно доказателство за нова инфекция с МР е сигнификатно (четирикратно) повишаване на антителата между две последователни изследвания (през 4 седмици) [5].
Не съществува корелация между клиничната картина и рентгеновата находка при МР пневмония. Както няма и патогномоничен рентгенологичен образ. Най-често се установява хилусна пневмония с наличие на огнищни, нехомогенни промени. В 80% от случаите засягането е едностранно, като в 80% от тях е базално. При малките деца (под 3 години), които са по-незрели имунологично, лезиите обикновено са двустранни. Плеврално засягане също е възможно в 8% от случаите, а ателектаза се открива в 10%.
Лечение
Благоприятният ход на по-голямата част от инфекциите, причинени от MP, както и редките им усложнения, са достатъчно основание за внимателна оценка на нуждата от антибиотична терапия. Отсъствието на клетъчна стена осигурява на MP нечувствителност към пеницилини, цефалоспорини, гликопептиди, сулфонамиди, рифампицин, полимиксини, триметроприм, линезолид.
Инхибираща активност върху MP при инвитро анализ показват макролиди, кетолиди, тетрациклини, линкозамиди, стрептограмини, хлорамфеникол. Флуорохинолоните се прилагат при инфекции на респираторния тракт основно при възрастни поради тяхната токсичност върху костния хрущял при деца и подрастващи. През последните десетилетия лечението с тетрациклини не се препоръчваше за деца под 8-годишна възраст заради нежеланите ефекти върху дентицията и върху лигавицата на храносмилателната система, въпреки добрата интрацелуларна пенетрация на доксициклин. В “Red Book” от 2018 г. Американската педиатрична академия даде становище, че прилагането на доксициклин до 10 дни при деца от всички възрасти не предизвиква оцветяване на зъбите и не увеличава риска от хипоплазия на емайла.
И така, въз основа на много от проучванията върху различните групи антибиотици, макролидите остават засега средство на избор при лечението на MP инфекция. Те имат едновременно бактериостатична и противовъзпалителна активност. Характерни за макролидите са ниската минимална инхибираща концентрация, ниската токсичност и отсъствието на контраиндикации в ранна детска възраст. Предпочита се 10-14-дневен курс с перорален кларитромицин или 5-дневен курс с азитромицин. За съжаление, от 15 години се наблюдава макролидна резистентност в целия свят, като тя варира в различните държави [6]. Инфектирането с макролид-резистентни щамове MP се асоциира с по-тежка белодробна изява и по-чести екстрапулмонални усложнения. Придобита резистентност към тетрациклини и флуорохинолони не е описвана. Редуцирана възприемчивост е установена инвитро при тези медикаменти.
Правени са множество опити за създаване на ваксина, но резултатите са показвали ограничена ефективност срещу атипичната пневмония и висок процент нежелани реакции.
Библиография
- Parrott G, Kinjo T, Fujita J. A Compendium for Mycoplasma pneumoniae. Front Microbiol. 7:p. 513.
- Gordon O. et al. The Clinical Presentation of Pediatric Mycoplasma pneumoniae Infections-A Single Center Cohort. Pediatr Infect Dis J. 2019. 38(7):p. 698.
- Almasri et al. Mycoplasma pneumoniae respiratory tract infections among Greek children, Hippokratia. 2011. 15(2):p. 147-152.
- Khoury T et al. Increased rates of intensive care unit admission in patients with Mycoplasma pneumoniae: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 22 (8):p.711-714.
- Montagnani F. et al. Laboratory diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infections: data analysis from clinical practice. New Microbiol. 2018. 41(3):203‐
- Eschenauer G. et al. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in transplantation: increasingly typical. Transplant Infectious Disease: An Official Journal of the Transplantation Society. 2020 May 9. e13318.
