Настоящето в лечението на микоплазмената инфекция

Е. Станкова, П. Цанева, Й. Узунова

Медицински факултет, СУ „Св. Климент Охридски”, МБАЛ „Лозенец”

Резюме: Поради клетъчните си особености Мycoplasma pneumoniae е първично резистентен към големи групи антибиотици (бета-лактами, гликопептиди, фосфомицин) и оставя малко терапевтични възможности в детската възраст, основно макролиди. Проблем, който набира скорост през последните години, е придобитата резистентност на М. рneumoniae  към макролидите. До създаване на ваксина и нови антибиотични молекули, алтернатива остават групите на тетрациклините и хинолоните.

Ключови думи: Mycoplasma рneumoniae, лечение, макролиди, вторична резистентност

Current approach in treatment of mycoplasma infection

Stankova, P. Tsaneva, Y. Uzunova

Department of Medicine, St Kliment Ohridski Sofia University, Lozenetz Hospital

Abstract: Due to its cellular features, Mycoplasma pneumoniae is resistant to vast groups of antibiotics such as: beta-lactams, glycopeptides, fosfomycin, and leaves a limited number of therapeutic options, especially in children: mainly macrolides. A growing problem in the last couple of years is the acquired resistance of M. pneumoniae towards macrolides. Until a vaccine or new antibiotic molecules are created we are left with tetracyclines and quinolones as an alternative choice of treatment.

Key words: Mycoplasma pneumoniae, treatment, macrolides, acquired resistance

Мycoplasma pneumoniae (MP) е полиморфен микроорганизъм, принадлежащ към семейство Мycoplasma, клас Mollicutes. Микоплазмите са най-малките, размножаващи се самостоятелно микроорганизми, способни да живеят извън клетката и те са уникални сред прокариотите – нямат клетъчна стена. Тази тяхна особеност ги прави първично резистентни към големи групи антибиотици: бета-лактами, гликопептиди и фосфомицин. Други антибиотични класове като сулфонамиди, рифампицин, полимиксини, триметоприм, нелидиксова киселина и някои от оксазолидиноните  (линезолид) също са неактивни спрямо МР и така остават относително малко терапевтични възможности.

Благоприятната, спонтанна еволюция на заболяванията на дихателните пътища, причинени от МР, и редките усложнения оправдава въздържането от антибиотична терапия. Основните антибиотични класове, които се използват в по-тежко протичащите случаи и при пневмонии, са тези, които въздействат на рибозомната РНК, като така инхибират синтеза на РНК-протеина. Това са макролидите, кетолидите, стрептограмините и тетрациклините, както и тези, инхибиращи ДНК репликацията като флуорохинолоните.

Средство на първи на избор за лечение на MP инфекции в детската възраст са макролидите. От тях широко използвани за лечение на придобитата в обществото пневмония (ПОП) са кларитромицин и азитромицин, с доказана по-добра поносимост пред еритромицина. Азитромицинът е с много по-дълъг полуживот, което позволява 5-дневен курс на лечение. Макролидите са предпочитани не само заради антимикробния си ефект, но и заради цитокинмедиирания си противовъзпалителен ефект. Тетрациклинът и доксициклинът, от своя страна, са еднакво активни срещу МР. Флуорохинолоните имат предимството да са бактерицидни, което е особено важно при имунокомпроментирани пациенти, както и при екстрапулмонални усложнения, но се избягват заради странични ефекти.

През последните години набира скорост нов проблем – придобитата резистентност на MP към макролидите [1]. Първото съобщение за широко разпространение на макролидрезистентни МР (МRМР) е от началото на 2000 г. в Япония. Днес честотата на MRMP варира в различни граници – между 0-15% в Европа и САЩ, през 30% в Израел, до 90-100% в Азия [2]. Тази резистентност се асоциира с точкови мутации в пептидилтрансферазната бримка на 23S р-РНК. Мутациите се установят чрез различни молекулярни методи, които се прилагат директно върху секрети от респираторния тракт. Вече са налични и се усъвършенстват бързи тестове за определяне на макролидната резистентност [3]. Инфектирането с MRMP се асоциира с по-тежка белодробна изява и по-чести екстрапулмонални усложнения.

Антибиотиците от класа на тетрациклините са били широко използвани за лечение на различни инфекции при деца, но проучванията, които започват през 50-те години на миналия век показват връзка между употребата им при малки деца с оцветяването и емайловата хипоплазия на развиващите се зъби. Тетрациклините се свързват трайно с калция, което може да доведе до жълто, сиво и кафяво оцветяване на развиващите се зъби, ако се прилага по време на калцификация на коронката на зъбите (до 8-годишна възраст). На базата на редица дългосрочни проучвания Американската педиатрична академия оповести в „Red Book” от 2018 г., че прилагането на кратки курсове на доксициклин при деца на възраст под 8 години не предизвиква видимо оцветяване, не увеличава риска от хипоплазия на емайла и може да се прилага в курс до 10 дни на деца от всички възрасти [4].

Флуорохинолоните са широко използвани при възрастните пациенти поради отличното им проникване в тъканите и тяхната бактерицидна активност. Рядко пациенти, лекувани с тази група медикаменти, получават продължителни и инвалидизиращи нежелани ефекти. Честотата на странични ефекти от страна на ставите варира в зависимост от възрастта: 0.1% при възрастни и 2.3% при деца. Комитетът за оценка на риска в проследяването на лекарствената безопасност (PRAC) към Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) препоръчва ограничаване на употребата на флуорохинолонови и хинолонови антибиотици за системна и инхалаторна употреба. Флуорохинолоните са запазени за имунокомпроментирани деца и за деца, които нямат друга безопасна или ефективна алтернатива.

Някои от препоръчаните по-горе медикаменти се прилагат в следните режими:

• Азитромицин: 10 mg/kg в една доза (максимална доза 500 mg) перорално или интравенозно (i.v.) през първия ден и 5 mg/kg в една доза (максимална доза 250 mg) за следващите четири дни;
• Кларитромицин: 15 mg/kg на ден орално в две разделени дози (максимална дневна доза 1 g) в продължение на 10 дни;
• Доксициклин: 2 до 4 mg/kg на ден перорално или i.v. в една или две разделени дози перорално (максимална дневна доза 200 mg) за 10 дни;
• Тетрациклин (за деца на възраст ≥8 години): 20 до 50 mg/kg на ден орално в четири разделени дози перорално (максимална дневна доза 2 g) в продължение на 10 дни;
• Левофлоксацин: за деца от 6 месеца до <5 години – 8 до 10 mg/kg на доза перорално или i.v. на всеки 12 часа за 10 дни (максимална дневна доза 750 mg/ден) в продължение на 10 дни; за деца над 5 години – 10 mg/kg на доза веднъж на ден перорално или i.v. (максимална дневна доза 750 mg/ден) в продължение на 10 дни.

Инфекцията с MP при здрави деца и млади хора, макар и рядко, може да прогресира до тежка и фатална пневмония, въпреки подходящата антибиотична терапия. За тази малка група пациенти допълнителното лечение с кортикостероиди може да подобри клиничните симптоми и да доведе до по-бързо обратно развитие на белодробните лезии поради имуномодулиращото им и противовъзпалително действие. Кортикостероидното лечение се прилага и при екстрапулмонални прояви на МР инфекция, включително засягане на ЦНС и хемолитична анемия, въпреки неубедителните данни за положителен ефект. В тези случаи могат да се прилагат още плазмафереза и интравенозен имуноглобулин [5].

До момента не съществуват мерки за първична превенция на MP инфекция. През 60-те и 70-те години на миналия век са тествани няколко инактивирани ваксини срещу MР с незадоволителни резултати. Опитите да се създаде ваксина на базата на инактивирани бактерии показват ограничена ефективност и висок процент нежелани реакции. Настоящите изследвания са насочени към използването на рекомбинантни протеини (Р1, Р30 адхезини), които показват по-добри резултати до момента.

Заключение

Mycoplasma pneumoniae е водеща причина за респираторни инфекции на горните и долните дихателни пътища, които, макар и рядко, могат да доведат до тежки инвалидизиращи последици. Антимикробната терапия не трябва да се предписва при леко протичащи случаи. Макролидите остават средство на избор за начало на лечението, но при внимателно проследяване и с готовност, при лош или незадоволителен  ефект, да се премине към друга антибиотична група. Поради липса на ваксина, по-голямата част от научните проучвания целят откриване на нови антимикробни молекули. Дотогава усилията на нас, практикуващите лекари, могат да се насочат към ограничаване на прекомерната употреба на макролиди в клиничната практика.

Библиография

1. Waites K et al. Macrolide-Resistant Mycoplasma pneumoniae in the United States as Determined from a National Surveillance Program. J. Clin. Microbiol. 2019. 57(11).
2. Ken B. Waites Mycoplasma pneumoniaefrom the Respiratory Tract and Beyond. 2016. 1128/CMR.00114-16.
3. Waites K et al. Mycoplasma pneumoniae from the Respiratory Tract and Beyond. Clin. Microbiol. Rev. 2017. 30(3):747.
4. Kimberlin D et al. Tetracyclines. In: Red Book: 2018. Report of the Committee on Infectious Diseases, 31ed, American Academy of Pediatrics, Itasca. 2018. p. 905.
5. Daba M et al. Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Mycoplasma pneumoniae Encephalitis. J. Child Neurol. 2019. 34(11):687.