Случай на дете с автозомно-рецесивна бъбречна поликистоза

М. Гайдарова, Е. Пантелеева, М. Байчева, П. Хаджийски, Д. Кофинова          

Клиника по нефрология и хемодиализа, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“ ЕАД

Клиника по гастроентерология и хепатология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“ ЕАД

Автозомно-рецесивната бъбречна поликистоза (АРБПК) е наследствена цилиопатия с  честота 1/10 000-1/40 000, дължаща се на мутации в PKHD1-гена, намиращ се на хромозома 6. Диагностицира се на базата на клинични критерии, характерен ехографски образ на бъбреците и чернодробна хистология. Първично засегнатите органи са бъбреците, които са поликистични, и черният дроб – с вродена чернодробна фиброза. Вариациите в клиничното протичане и степента на екстрареналното засягане най-вероятно се дължат на полиморфизъм на мутациите в посочения ген, водещи до промени в структурата на белтъка фиброцистин/полидуктин. Характерната дилатация на събирателните каналчета на бъбреците започва in utero и може да се прояви клинично както в периода на новороденото, така и винаги до късна възраст. Бъбречната недостатъчност може да се изяви in utero и да причини загуба на плода, или да протече като олигохидрамнион в съчетание с белодробна хипоплазия при новороденото. Клиничният спектър на АРБПК е широк, като водещи са двустранната нефромегалия с микрокистична дилатация на дисталните тубули, артериалната хипертония (АХ) и интрахепаталната билиарна дисгинезия. Всички деца с това заболяване имат клинични данни за конгенитална чернодробна фиброза, изявена в различна степен. По-рядко се наблюдава необструктивна дилатация на интрахепаталните жлъчни пътища, известна като синдром на Кароли.

Хепатобилиарно засягане

Вродената чернодробна фиброза, като част от АРБПК, се характеризира хистологично с малформации на мезенхимната зародишева пластинка, от която произлизат жлъчните каналчета, патологично развитие на интрахепаталните клонове на порталната вена и развитие на прогресивна фиброза в порталните пространства. Клиничната картина варира: от хепатомегалия до спленомегалия и данни за хиперспленизъм, портална хипертония и кървене от варици на хранопровода, рецидивиращи холангити. Независимо от тези усложнения, чернодробната функция обикновено остава нормална за дълъг период от време. Профилактиката на кървенето от варици на хранопровода е от първостепенно значение за децата с АРБПК и портална хипертония. Ето защо е необходимо редовно провеждане на фиброгастроскопии (ФГС) и при необходимост да се пристъпи към лигиране на вариците. Приложението на β-блокери е показано, има за цел намаляване на налягането в спланхникусовата област. Във връзка с водещата роля на бъбреците в обмяната на амоняка, извършването на порто-системен шънт при резистентни на консервативно лечение пациенти е противопоказно при напреднало бъбречно заболяване. След успешна бъбречна трансплантация може да се обсъди създаването на такъв шънт.

Бъбречно засягане и корелация между тежестта на бъбречното и чернодробното увреждане

В последните десетилетия лечението на АРБПК е насочено на първо място към бъбречните проблеми, като най-тежкото усложнение е терминална бъбречна недостатъчност. Тя налага редовна диализа, при възможност – навременна бъбречна трансплантация.  Според по-стари публикации при умерено бъбречно засягане чернодробното не е толкова тежко. Съвременните проучвания недвусмислено отхвърлят тази теза като показват, че близо 40% от децата с АРБПК имат тежко комбинирано увреждане. Системна АХ се установява при 80% от тях. Генезата й остава дискутабилна, коментира се влиянието на кистите върху намаляване на бъбречния кръвоток и отделянето на ангиотензин II с последваща вазоконстрикция. Ето защо АСЕ-инхибиторите остават златен стандарт при лечението на АХ в тези случаи. Невинаги е възможна монотерапия, при нужда се пристъпва към комбинация с ангиотензин рецепторни блокери или Са-антагонисти. При хронично нарушена бъбречна функция се провежда заместително лечение за хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

Други екстраренални прояви: кисти на панкреаса се наблюдават много по-рядко, отколкото при АД (доминантна) БПК.

Нови терапевтични възможности

През последните десетилетия се провеждат проучвания върху патогенезата на образуването на кистите при АРБПК. Активно се търси се връзка между генотипа и фенотипа. Основните медикаменти, обсъждани за намаляване прогресията на заболяването, са от групата на рецепторни блокери на епидермалния растежен фактор, блокери на вазопресин 2-рецептора (V2R) и инхибитори на mTOR рецепторния път. Соматостатиновият аналог октеотрид показва ефект с намаляване на хепатореналната цистогенеза при миши модели. В експериментални модели V2R антагонистите намаляват прогресията само на бъбречното, но не и на чернодробното увреждане. Сиролимус (mTOR инхибитор) не показва ефективност на миши модели.

Клиничен случай

Представяме момче на 14-годишна възраст, родено от  първа, патологично протекла бременност (с контракции в VII л.м.) и раждане по оперативен механизъм (липса на родова дейност), тегло 2200 г, дължина 42 см. Поради данни за аспирационен синдром детето е отглеждано в кувьоз, прилагана е антибиотична терапия. В ранна детска възраст момчето е с нормално физическо и НПР.

Минали заболявания – бронхопневмония на 8 год.; на 2 год. – операция на ингвинална херния. Фамилно обременено за бъбречно заболяване по бащина линия, неуточнено.

Настоящото заболяване датира от 3-годишна възраст, когато поради повръщане детето се хоспитализира в детско отделение Велинград и със съмнение за хидронефроза се насочва към Клиниката по нефрология и хемодиализа към СБАЛДБ „Проф. д-р Ив. Митев“. Установява се „инфантилен тип“ бъбречна поликистоза с повишени стойности на артериалното налягане (АН), за което е започната терапия с Еналаприл и Нифедипин. Доказва се ХБЗ с Ccr 83 ml/min. Обективно се намират големи, палпиращи се бъбреци, хепатомегалия – черен дроб с плътна консистенция и остър ръб на 1.5 см под ребрената дъга по МКЛ, левият дял е значително увеличен и достига на 2 см над пъпната хоризонтала.

Ехография на отделителната система – двата бъбрека са със силно увеличени размери (десен 16.7 см и ляв 16.4 см), повишена ехогенност на паренхима, с нарушена диференциация паренхим/пиелон, данни за множество микрокисти, двустранно повишен индекс на резистентност на двете ренални артерии, фиг. 1.

Фиг. 1. Ехографски образ на поликистозните бъбреци.

Ехография на черен дроб – значително увеличени размери на левия чернодробен дял, циротична конфигурация, хетерогенна, хиперехогенна структура; значителна хипертрофия на лобус каудатус; разширена начална част на вена порте със завихряне на кръвотока, съмнителна за аневризма. Без Доплер данни за портална хипертония. Множество новообразувани интрахепатални шънтове. Слезка – надлъжен диаметър 88 мм. Чернодробната биопсия е с данни за вродена чернодробна фиброза.

Детето се проследява редовно от екип детски нефролози и детски гастроентеролози.  Извършва се ежегодно ФГС, не се наблюдават нито варици на хранопровода, нито портална гастропатия. Липсва портална хипертония в първите няколко години след поставяне на диагнозата. В динамика се появяват варици на хранопровода, прогресиращи от 1-ва до 3-та степен с хипертензивна гастропатия, фиг. 2.

Фиг. 2. Варици на хранопровода 3 степен.

При изявата на заболяването детето е с ХБЗ-II степен с Cr 83 ml/min, достига до 31 ml/min при последната хоспитализация, което отговаря на ХБЗ-III степен. Постепенно в годините се разгръща клинико-лабораторната картина на:

• Ренална анемия, включена е субституираща терапия с Малтофер и рекомбинантен еритропоетин. Стойностите на хемоглобина се поддържат Hgb 112 g/l, Er  15 x 10¹²/L, Hct 34.4%.
• Ренална остеодистрофия, за която се прилага лечение с Рокалтрол (Вит Д3) и калций. От декември 2019 г. с оглед изоставането във физическото развитие се назначава рекомбинантен растежен хормон. Резултатите са изключително добри – за 6 месеца детето пораства с 9 см (5р) и наддава с 14 кг (50р).
• Хиперурикемия, за което се приема Милурит.
• Метаболитната ацидоза се коригира с натриев бикарбонат орално.
• Поддържа нормални серумни стойности на калий и натрий, креатининът е 199 µmol/l.
• Артериална хипертония и левокамерна хипертрофия, които след лечение с АСЕ-инхибитор (Еналаприл) претърпяват обратно развитие.

В еволюция, чернодробното увреждане прогресира: хепатомегалия,  напредваща чернодробна фиброза и съответно на това малък и плътен десен дял на черния дроб и голям ляв дял, спленомегалия – 4-5 см под лявата ребрена дъга при палпация. Чернодробната фиброза (ЧФ) е доказана с чернодробна биопсия и се проследява с еластография, фиг. 3. Наблюдават се и характерните усложнения на ЧФ – портална хипертония и хиперспленизъм (Plt 90 x 10⁹/L). По отношение на порталната хипертония се назначава лечение с Пропанолол 2х20 мг и Есомепразол 1х40 мг, обсъжда се профилактично лигиране на вариците. Вродената фиброза на черния дроб предразполага към чернодробни тумори, най-чест е холангиокарцином. При пациента се проследяват редовно туморните маркери (алфа фетопротеин, карциноембрионален антиген, СА 19-9).

Еластографията е сравнително нова неинвазивна ултразвукова методика за определяне на плътността на органите. При пациента е установена висока плътност на черния дроб – 15 кРа (норма <5.86), което определя стадий на цироза, според хистологичната класификация – фиброза в 3-4 стадий.

Фиг. 3. Shear wave eластография на черен дроб (2D-SWE).

Обсъждане и заключение

АРБПК има разнообразни клинични прояви както от страна на бъбреците, така и екстраренални. Основните  патофизиологични механизми, водещи до появата на кисти, все още не са напълно уточнени. Търсят се нови подходи на лечение, насочени не само към корекция на настъпилото бъбречно и чернодробно увреждане, но и за профилактика/забавяне на настъпването им. От първостепенно значение за ранната диагноза са образните изследвания.

Целта на тази статия е да насочи вниманието на педиатрите и общопрактикуващите лекари към констелацията (установена преди раждането или по-късно), от значително увеличени и с хиперехогенна структура бъбреци (специфичен ехографски образ), артериална и портална хипертония. Ранното насочване към специализирана детска болница, навременното диагностициране и екипното проследяване осигуряват адекватен растеж и развитие на тези пациенти. Става възможно да се отложи във времето необходимостта от инвазивни процедури, от бъбречна и/или чернодробна трансплантация.