Възпалителни чревни заболявания с много ранно начало

Р. Шентова, Е. Пантелеева

Клиника по гастроентерология и хепатология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“

 

 

Възпалителните чревни заболявания (ВЧЗ) са имуномедиирани заболявания с хронично‑рецидивиращ ход и инвалидизиращ характер, които се развиват при генетично предразположени индивиди в отговор на определени провокиращи фактори от околната среда. Групата на ВЧЗ е хетерогенна и включва: болест на Крон, улцерозен колит, некласифициран колит, микроскопски колит и др.

Приблизително 20‑25% от случаите на ВЧЗ се изявяват в детството, а 15% от всички педиатрични случаи на ВЧЗ се диагностицират в ранна и много ранна детска възраст [1‑5]. През годините постепенно се въвеждат понятията:

• ВЧЗ с ранно начало (Early onset inflammatory bowel disease: EO‑IBD) за случаите на ВЧЗ с клинична изява преди 10-годишна възраст;
• ВЧЗ с много ранно начало (Very early onset inflammatory bowel disease: VEO‑IBD) за случаите на ВЧЗ с клинична изява преди 6-годишна възраст. В групата на VEO‑IBD се включват инфантилните ВЧЗ (клинична изява преди 2-годишна възраст) и неонаталните ВЧЗ (клинична изява преди 1-месечна възраст) [6‑8].

Отделянето на VEO‑IBD в самостоятелна група не е случайно. Особеностите в тяхната клинична изява и протичане ги отличават в голяма степен от останалите случаи на ВЧЗ в детска възраст.

 

Генетични особености при VEO‑IBD

При VEO‑IBD има по-силно изразена фамилност и по-често се наблюдават родственици от първа степен с ВЧЗ. Наследствеността и генетичната предиспозиция играят съществена роля при появата на VEO‑IBD, докато при ВЧЗ с изява в юношеска или зряла възраст водещо е значението на факторите на средата [8, 9].

ВЧЗ като цяло са полигенни заболявания. Установени са над 300 гена, които са асоциирани с тяхното развитие и клинична изява [6]. VEO‑IBD от своя страна могат да възникнат и в резултат на единични генетични мутации. Приблизително 20% от случаите на VEO‑IBD се дължат на моногенни дефекти и оформят групата на моногенните ВЧЗ [10-12]. Към момента са идентифицирани около 50 гена, чиито мутации обуславят развитието на VEO IBD. Сред тях са мутациите в IL‑10, в рецептора за IL‑10, в NCFA2, XIAP, NLRC4, LRBA, TTC7 гена и други [6, 9].

 

Имунологични особености при VEO‑IBD

Пациентите с VEO‑IBD често имат някакво подлежащо имунологично нарушение. В резултат на съответните генетични мутации възникват дефекти във вродения или придобития имунитет, в интегритета на интестиналния епител, в процесите на фагоцитозата, създават се условия за появата на автоимунни процеси [6, 8, 9].

Едни от първите нарушения, идентифицирани като причина за възникване на VEO‑IBD и по-специално на инфантилни и неонатални ВЧЗ, са мутациите в IL‑10 и неговите рецептори (IL10RA и IL10RB). Интерлевкин‑10 е противовъзпалителен цитокин, който осъществява своето действие, свързвайки се със съответен рецептор. Мутациите в IL‑10 и/или неговите рецептори обуславят развитието на проинфламаторни състояния и са свързани с тежко чревно възпаление, артрит, фоликулит, предразположение към поява на лимфом и други [9, 13].

Мутациите в гена, кодиращ Х‑свързания инхибиращ апоптозата протеин (XIAP) и в NLRC4 гена, също благоприятстват възникването на проинфламаторни и автоинфламаторни състояния, и съответно на ВЧЗ [6, 9].

Част от мутациите, които са установени при VEO‑IBD, са свързани с изолирани или комбинирани имунни дефицити. Наблюдават се нарушения на интестиналния имунитет, повишена транслокация на микроорганизми през чревната лигавица, нарушения в имунния толеранс спрямо различни хранителни антигени или спрямо чревния микробиом. Примери за подобни мутации са дефектите в CTLA4 и LRBA гена, които предизвикват общ вариабилен имунен дефицит (CVID) и ВЧЗ, дефектите в гените, отговорни за съзряването на В лимфоцитите и производството на антитела и други [9, 14].

 

Фенотипни особености на VEO‑IBD

При VEO‑IBD се засяга дебелото черво, като в приблизително 40% от случаите още при изявата на заболяването е ангажирано цялото дебело черво (панколит) [6, 9, 15]. В редки случаи се наблюдават перианална болест или екстраинтестинални симптоми. Ендоскопската и хистологичната находка при VEO‑IBD често пъти показват изменения, които са съвместими както с улцерозен колит, така и с болестта на Крон. При пациентите с VEO‑IBD много по-често се диагностицира некласифициран колит (11‑22%), отколкото в останалата педиатрична популация с ВЧЗ (4‑10%) [9, 16, 17].

 

Особености при лечението на VEO‑IBD

VEO‑IBD често пъти са рефрактерни към стандартната медикаментозна терапия. В част от случаите се налага лекарствените средства да се прилагат в по-висока доза или на по-кратки интервали. В други случаи се прилагат специфични, алтернативни методи на лечение. Например при лечение с тиопурини на пациенти с VEO‑IBD е необходима по-висока от стандартната дневна доза (азатиоприн 2‑2.5 mg/kg и съответно 6‑меркаптопурин 1‑1.5 mg/kg) за постигане на терапевтични нива. Ретроспективно проучване при 30 пациенти с VEO‑IBD, лекувани с тиопурини, установява достигане на терапевтични нива при дози на азатиоприн >3 mg/kg/ден. Счита се, че този феномен се дължи на свързани с възрастта особености на фармакокинетиката [9, 18]. Подобни зависимости са установени и при приложение на инфликсимаб при пациенти с VEO‑IBD. Поради по-слабия терапевтичен отговор към провежданото лечение в сравнение с по-големите пациенти с ВЧЗ, при пациентите с VEO‑IBD се налага оптимизиране на терапията и приложение на инфликсимаб в по-висока доза – 10 mg/kg на по-чести интервали (4‑6 седмици). Счита се, че тези разлики в терапевтичните нива и съответно в терапевтичния отговор отново се дължат на свързани с възрастта особености на фармакокинетиката и разпределението на лекарството [9].

Моногенните ВЧЗ са класически пример за заболявания, при които е удачно да се прилага персонализирана медицина и таргетна терапия. Например при дефекти в IL‑10 или IL10R средство на първи терапевтичен избор е трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (ТХСК). ТХСК е средство на избор и при дефекти в XIAP гена, както и при някои от дефектите в съзряването на В- и Т-лимфоцитите. Дефектите в CTLA4 гена изискват лечение със селективния имуносупресор абатацепт, а тези в NLRC4 гена с комбинацията анакинра (anti-IL-1) и anti-IL18 [9, 13, 19].

Хирургичното лечение също е средство на избор при пациентите с VEO‑IBD, като до него се прибягва по-често, отколкото при останалите педиатрични пациенти с ВЧЗ. Според литературните източници 50% от пациентите с клинична изява преди навършване на 1 година се нуждаят от хирургична интервенция (колектомия, илеостома и други) [9, 17].

 

Диагностициране на VEO‑IBD

Целта при диагностициране на пациентите с VEO‑IBD е своевременно да се открият тези със специфични генетични мутации, при които е необходимо приложението на определена таргетна терапия. Процесът е комплексен и изисква мултидисциплинарен екип, включващ детски гастроентеролог, опитен патолог, имунолог, генетик, нутриционист, инфекционист и детски хирург.

Поради обичайното засягане на дебелото черво, кървавата диария е водещият симптом, с който се изявяват VEO‑IBD [20, 21]. В диференциалната диагноза трябва да се имат предвид и изключат някои от по-често срещаните в ранна детска възраст заболявания със засягане на гастроинтестиналния тракт, а именно – различни инфекции, алергия към белтъка на кравето мляко, дефицит на витамин К и други хеморагични диатези, някои вродени аномалии.

Снемането на подробна анамнеза (включително и данни за наследственост) и пълен физикален статус (перианална болест, екстраинтестинални симптоми), както и стандартните лабораторни изследвания (левкоцитоза/левкопения, анемия, повишени маркери за възпаление, хипоалбуминемия) са неразделна част от алгоритъма за диагностика на VEO‑IBD, но златният стандарт за тяхното уточняване си остава ендоскопското изследване. Провеждат се илеоколоноскопия и фиброгастродуоденоскопия с множествени биопсии, като тясното сътрудничество между детския гастроентеролог и патоанатома е от изключителна важност за правилната диагноза. Наред с данните за хронично възпаление и измененията, характерни за ВЧЗ, патоанатомът може да види (ако има) някои особености, които насочват към моногенните форми на VEO‑IBD като еозинофилни инфилтрати, вилозна атрофия, апоптоза и повишение на интраепителните лимфоцити [8, 9].

Специфична особеност при диагностицирането на VEO‑IBD е необходимостта от провеждане на определени имунологични и генетични изследвания. В тясно сътрудничество със специалист имунолог се изследват и оценяват неспецифичния, хуморалния и клетъчния имунитет. Със съдействието на генетик се търсят моногенните ВЧЗ, като за целта се използват панели за таргетно секвениране, а при отрицателен резултат и цялостно екзомно секвениране [6, 8, 9].

В зависимост от нутритивния статус на пациентите и вариантите за лечение в дейността на мултидисциплинарния екип постепенно се въвличат и останалите му членове.

VEO‑IBD са редки заболявания. Тяхната диагностика е трудна, а лечението – специфично. Важно е да се имат предвид и да бъдат част от диференциалната диагноза на заболяванията в детска възраст. При съмнение за наличие на VEO‑IBD пациентите трябва да бъдат своевременно насочвани към съответните специализирани центрове за диагностика и лечение.

Представяме накратко 2 случая на малки деца с много ранна изява на улцерозен колит. Хоспитализирани са и са уточнени в Клиниката по гастроентерология на СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, София.

 

Клиничен случай 1: VEO‑IBD инфантилна форма

Момиче на 1 год. и 6 мес. възраст. постъпва по повод на рецидивиращи епизоди на ректорагия с давност 7-8 месеца. При първоначалната изява на оплакванията в амбулаторни условия е изказано съмнение за алергия към белтъка на кравето мляко. Препоръчан е прием на хидролизирано мляко и избягване на продукти, съдържащи краве мляко. Въпреки стриктното спазване на предписанията не е наблюдавано клинично подобрение и е потърсено второ мнение. Отново в амбулаторни условия детето е лекувано за запек. Проведен е и антибиотичен курс с метронидазол, с временен ефект. Поради персистиране на ректорагията детето е хоспитализирано с цел диагностично уточняване. Установени са анемия и умерено висок калпротектин, останалите лабораторни показатели, вкл. хемостаза, са в рамките на референтните за възрастта граници. Не е намерена чревна инфекция. Направена е фиброколоноскопия с множествени биопсии – данни за улцерозен колит (Е2 – ляв колит) с умерена хистологична активност. Въз основа на клиничната и параклиничната находка е започнато лечение със Салофалк, със задоволителен ефект. При последващите клинични рецидиви през годините към терапията постепенно са добавени във възходящ ред системни/локални кортикостероиди, имуносупресивно лечение с азатиоприн, инфликсимаб с добър ефект.

 

Клиничен случай 2: VEO‑IBD

Момче на 3 години, хоспитализирано по повод на диарийни изхождания, примесени с кръв и слуз. Оплакванията са с давност 3 месеца. В амбулаторни условия е проведено лечение с различни антибиотици и пробиотици, с незадоволителен ефект. При детето е налице фамилна обремененост за ВЧЗ – майка с улцерозен проктит. При постъпване в клиниката са установени анемия и изразена възпалителна активност. От паразитологичните изследвания е изолирана Entamoeba coli. Имунологичните изследвания описват понижен брой на В-лимфоцитите и понижени серумни нива на IgM и IgG. Проведена е фиброколоноскопия с множествени биопсии – данни за активен улцерозен колит (E3 – разпространен колит). При детето е започнато лечение с метронидазол и Салофалк, със задоволителен ефект.

 

Библиография:

1. Auvin S, Molinie F, Gower-Rousseau C, et al. Incidence, clinical presentation and location at diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease: a prospective population-based study in northern France (1988-1999). JPGN 2005; 41:49-55.
2. Baldassano RN, Piccoli DA. In fl ammatory bowel disease in pediatric and adolescent patients. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28:445-58.
3. Braegger CP, Ballabeni P, Rogler D, et al. Epidemiology of Infl ammatory Bowel Disease: Is There a Shift Towards Onset at a Younger Age? JPGN 2011; 53:141-144.
4. Benchimol EI, Bernstein CN, Bitton A, et al. Trends in Epidemiology of Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Canada: Distributed Network Analysis of Multiple Population Based Provincial Health Administrative Databases. Am J Gastroenterol 2017.
5. Heyman MB, Kirschner BS, Gold BD, Ferry G, Baldassano R, Cohen SA, Winter HS, Fain P, King C, Smith T, El-Serag HB. Children with early-onset inflammatory bowel disease (IBD): analysis of a pediatric IBD consortium registry. The Journal of pediatrics 2005; 146:35-40.
6. Uhlig HH, Schwerd T, Koletzko S, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2014;147(5):990-1007.
7. Muise AM, Snapper SB, Kugathasan S. The age of gene discovery in very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2012; 143:285-8.
8. Kelsen JR, Russo P, Sullivan KE. Early-Onset Inflammatory Bowel Disease. Immunol Allergy Clin North Am 2019; 39(1):63-79.
9. Kelsen JR, Sullivan KE, Rabizadeh S3, et al. NASPGHAN Position Paper on The Evaluation and Management for Patients with Very Early-Onset Inflammatory Bowel Disease (VEO-IBD). JPGN 2019; doi: 10.1097/MPG.0000000000002567.
10. Kammermeier J, Drury S, James CT, et al. Targeted gene panel sequencing in children with very early onset inflammatory bowel disease-evaluation and prospective analysis. J Med Genet 2014; 51:748-55.
11. Moran CJ, Klein C, Muise AM, Snapper SB. Very early-onset inflammatory bowel disease: gaining insight through focused discovery. Inflamm Bowel Dis 2015; 21:1166-75.
12. Kelsen JR, Dawany N, Moran CJ, et al. Exome sequencing analysis reveals variants in primary immunodeficiency genes in patients with very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015; 149:1415-24.
13. Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K, et al. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med 2009; 361:2033-45.
14. Alangari A, Alsultan A, Adly N, et al. LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) gene mutation in a family with inflammatory bowel disease and combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:481-8 e2.
15. Glocker E, Grimbacher B. Inflammatory bowel disease: is it a primary immunodeficiency? Cell Mol Life Sci 2012; 69:41-8.
16. Benchimol EI, Mack DR, Nguyen GC, et al. Incidence, outcomes, and health services burden of very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2014; 147:803‑13 e7; quiz e14-5.
17. Aloi M, Lionetti P, Barabino A, et al. Phenotype and disease course of early-onset pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2014; 20:597-605.
18. Grossman AB, Noble AJ, Mamula P, Baldassano RN. Increased dosing requirements for 6-mercaptopurine and azathioprine in inflammatory bowel disease patients six years and younger. Inflamm Bowel Dis 2008; 14:750-5.
19. Lo B, Zhang K, Lu W, et al. AUTOIMMUNE DISEASE. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science 2015; 349:436-40.
20. Alahmari AA, Nguyen V, Morinville VD, et al. Very Early-onset Inflammatory Bowel Diesease (VEO-IBD): Case Report and Review of the Literature. J Can Assoc Gastroenterol 2018; 1 (Suppl 2):236-237.
21. Zhu L, Shi T, Zhong C, et al. IL-10 and IL-10 Receptor Mutations in Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology Res 2017; 10(2):65-69.