Локално лечение на хемангиоми в кърмаческа и детска възраст с тимолол малеат

Кр. Семкова¹, С. Марина², Ж. Казанджиева³

¹Институт по дерматология „St John“, Болница „St Thomas“ – Лондон, Великобритания

²Кожна клиника, МВР болница – София

³Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет – София

Хемангиомите са най-често срещаните доброкачествени тумори при деца на възраст до 1 година, като засягат приблизително 4-5 до 10% от родените в нормална гестационна възраст и до 30% от недоносените кърмачета [1, 2, 3]. Характеризират се с три добре отграничени фази на развитие с различни клинични характеристики: бърза пролиферативна фаза, фаза на стабилно състояние и бавна спонтанна регресия. Хемангиомите обикновено се появяват в първите дни или седмици след раждането и до 9-тата година, като при около 90% от пациентите претърпяват обратно развитие. Различните морфологични характеристики на лезията в различните стадии налагат специфичен подход на лечение спрямо фазата. Въпреки доброкачествения си характер и очакваното обратно развитие, при 40-50% от пациентите на мястото на хемангиома остават телеангиектазии, промяна в цвета, фиброзно-мастна тъкан, атрофично набръчкване на кожата или цикатрикси, а при част от пациентите хемангиомите в активната фаза са свързани с функционални и/или животозастрашаващи усложнения [4].

Клиничната картина на хемангиомите зависи от разположението и дълбочината им. Хемангиомите в горната част на дермата са яркочервени, надигнати нодули, докато хемангиомите в ретикуларната дерма и подкожната мастна тъкан са плътни образувания с неясни граници, синкав оттенък и непроменена надлежаща кожа. Повърхностните хемангиоми са локализирани или сегментни. Сегментните засягат една или повече анатомични области и носят по-висок риск от животозастрашаващи усложнения и асоциация със структурни аномалии. В някои случаи детските хемангиоми може да са част от клинични синдроми, което усложнява диагностичното уточняване и налага комплексен терапевтичен подход. Такива синдроми са хемангиоматозата и синдромите PHACES и PELVIS/SACRAL/LUMBAR [5].

Етиопатогенезата е недостатъчно изяснена, като се приема, че редица фактори могат да повлияват вътреутробното развитие и да стимулират развитието на хемангиоми. Съществуват различни хипотези за патогенезата на детските хемангиоми – плацентарен произход; генетичен дефект или соматична мутация на ендотелните клетки; влияние на външни фактори, които създават благоприятна среда за клетъчна пролиферация. През пролиферативната фаза се наблюдава повишена секреция на някои ангиогенни маркери като основен фибробластен растежен фактор (bFGF), съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), инсулиноподобен растежен фактор-2(IGF2), както и на рецепторите за тези фактори като VEGFR2, VEGFR3 и FGFR4 [6]. Ефективното лечение и спонтанната инволюция се свързват с понижаване на VEGF и bFGF – както в самия хемангиом, така и в кръвта на пациента [7]. Факторите, които водят до тази нарушена регулация, не са напълно изяснени. Различни проучвания посочват хипоксията по време на бременността и перинаталния период като основен фактор.

Лечението на хемангиомите в детска възраст претърпя значително развитие с включването на бета-блокерите като първа линия на терапия. Пропранлолът и неговите аналози са предпочитан метод на лечение за хемангиоми, асоциирани с функционално нарушение или с потенциални животозастрашаващи усложнения. Основното лечение на детските хемангиоми е със системен пропранолол. Локално лечение се препоръчва само при повърхностни хемангиоми с малки размери, при противопоказания за системно лечение и като продължаване на системната терапия с пропранолол при големи хемангиоми, при които след 12 месеца системно лечение още не е постигнато пълно обратно развитие.

Тимолол малеат е неселективен бета-блокер, с механизъм на действие, сходен с пропранолол и останалите бета-блокери. Локалните бета-блокери редуцират нивата на ангиотензин II на повърхността на хемангиома, като по този начин водят до обратно развитие и пълна регресия. Под формата на разтвор и гел за локално приложение тимолол малеат се използва в офталмологията за лечение на глаукома с отворен ъгъл и на вторична глаукома. Препоръчва се за лечение на малки и повърхностни хемангиоми и при противопоказания за системно лечение. Възможна е и комбинация със системно лечение.

Ефективността на тимолол 0,1% и 0,5% гел-образуващ разтвор и 0,5% разтвор за лечение на хемангиоми при деца е показана при пациенти, без да са наблюдавани сериозните нежелани реакции, характерни за системното приложение на пропранолол [8-12]. Честотата на приложение и дозата варират в различни проучвания и съобщения от клиничната практика, като най-често лечението се прилага веднъж или два пъти дневно, по 1-2 капки, с или без оклузия, за 2-6 месеца [13]. Тимолол за локално приложение се прилага с леки масажни движения върху целия хемангиом.

1. Guo и N. Ni прилагат тимолол разтвор при 4-месечно бебе с повърхностен хемангиом на клепача и засягане на зрението [14]. След 7-седмично лечение настъпва значително намаляване на размера на лезията, изсветляване на цвета, редуциране на механичната блефароптоза и почти пълно коригиране на зрителната ос. Пилотно проучване на E. Pope и A. Chakkittakandiyil установява подобрение при 6 деца с малки, неусложнени хемангиоми след приложение на тимолол 0,5% гел за период от средно 3,33 месеца [10]. Значителен успех с тимолол 0,5% разтвор е постигнат и при лечение на хемифациален хемангиом, асоцииран с PHACE синдром [15].

Рандомизирано проучване при 41 деца на средна възраст 9 седмици, 19 на тимолол 0,5% гел и 22 на плацебо (17 в края на проучването) показва статистически значимо намаляване на еритема и обема на хемангиома за групата на лечение в сравнение с плацебо групата [16]. Не са отбелязани промени в кръвното налягане и сърдечния ритъм при децата, както и разлики между двете групи. Пълно обратно развитие настъпва при 19 (36.8%) деца на лечение с локален тимолол и 1 (4.5%) дете в групата на плацебо. В нерандомизирано проучване L. Yu и съавт. сравняват 101 деца с хемангиоми, лекувани с тимолол малеат за 4 месеца, с 23 деца без лечение [12]. Установена е статистически значима разлика между двете групи по отношение спиране растежа на хемангиома, намаляване размера му, изсветляване на цвета и промяна на консистенцията. Пълно обратно развитие е наблюдавано при 12 деца след 4-месечно лечение с тимолол. Не са отбелязани странични ефекти.

По-тънките повърхностни хемангиоми се повлияват по-добре от лечение с локален тимолол и показват по-ниска системна концентрация, в сравнение с по-дебелите хемангиоми при едно и също приложено количество [8, 9, 17]. Това най-вероятно се дължи на проникване на бета-блокера в по-голям брой и по-дълбоко разположени съдове, като по този начин се осъществява по-голяма системна абсорбция, съответно – по-голяма локална загуба на лекарството [17]. Този факт отново подчертава необходимостта от консултация с дерматолог и правилна преценка за локално или системно лечение с бета-блокери в зависимост от вида, големината и разположението на хемангиома. (Фигури 1 и 2.)

Безопасността на локално приложен тимолол малеат е описана в различни проучвания. Очакваните нежелани реакции по механизъм на действие включват брадикардия, хипотония, хипогликемия, промени на съня и иритация на мястото на приложение.

Системната бионаличност на тимолол, приложен като капки в очите, при здрави доброволци е около 50%, като нежеланите реакции, съобщавани при лечение на глаукома при деца, включват сънливост, брадикардия, сърбеж в окото, дишане тип Cheyne-Stokes, епизоди на апнея и тежко влошаване на предшестваща астма [18].

Проучванията за системната абсорбция след локално епикутанно приложение за лечение на хемангиоми са ограничени. Drolet и съавт. изследват системната абсорбция на тимолол малеат при 76 деца (средна възраст 6,7 месеца), като събират 92 кръвни проби [17]. При 75 от децата се прилагат 0.5% гел-образуващ разтвор, а при едно дете се прилага 0.25% гел-образуващ разтвор, като при повечето от участниците разтворът е прилаган по една капка два пъти дневно. Тимолол малеат е идентифициран в плазмата при 86/92 проби (93%) в различна концентрация. При 80% концентрацията е била >0.2 ng/mL, а това е плазмената концентрация, за която е показан измерим системен ефект на бета-блокера при възрастни. По-висока концентрация е наблюдавана при децата от 6 до 12 месеца и при по-голяма дебелина на хемангиома, но без отношение по пол, вид на хемангиома, място на приложение, обща повърхност на хемангиома, улцерация или оклузия. Въпреки системната абсорбция, не са наблюдавани странични ефекти или ефекти от блокиране на бета-адренергичните рецептори, с изключение на един случай на асимптоматична брадикардия при концентрация на тимолол в кръвта 0.79 ng/ml.

В проучване на J. Borok и съавт. са изследвани плазмените концентрации на тимолол малеат средно 3,45 часа след приложение на дозата при 24 деца след две седмици на лечение [9]. При 38% е установена системна абсорбция (0,3 of 1,6 ng/mL), като се наблюдава статистически значима корелация с приложената доза на кг тегло. При децата, при които е установена системна концентрация, са прилагани два пъти по-високи дози на килограм телесно тегло (0,18 mg kg⁻¹ дневно спрямо 0,09 mg kg⁻¹ daily) (P = 0·003). Въпреки доказаната системна абсорбция, не са наблюдавани странични реакции. Интересен е фактът, че това проучване показва повишена абсорбция при лечение на лезии в областта на скалпа.

Тимолол малеат се открива и в урината на деца на локално лечение, без това да рефлектира в поява на системни нежелани реакции [19].

Ретроспективно проучване при 22 деца с холтер за проследяване на връзка между прилагания тимолол и развитието на сигнификантна брадикардия, установява при 4 деца брадикардия, като при две от тях са наблюдавани кратки асимптоматични епизоди без времева връзка с локалното лечение [20]. Две от децата са имали симптоматични епизоди на брадикардия, като и двете са родени преждевременно, имали са телесно тегло под 2 500 г при иницииране на лечението и са били на доза, по-висока от средната за изследваната група. Тимолол малеат е оценен като сравнително безопасен за родени около термин кърмачета на доза по-ниска от 0,2 mg/kg/дневно.

В литературата има съобщения за алергичен контактен дерматит при локално приложение на тимолол за лечение на хемангиоми, както и за развитие на контактен дерматит при приложение в очите за лечение на глаукома при възрастни [21].

Локалните бета-блокери са потенциална алтернатива на системните бета-блокери за лечение на повърхностни хемангиоми със сходна ефикасност, но с по-добра поносимост. Необходими са проспективни проучвания за уточняване мястото на тимолол в терапевтичните схеми на детските хемангиоми.

1. B. Mannschreck и съавт. анализират 30 деца на системна терапия с пропранолол и последваща терапия с тимолол [22]. При тях лечението със системен пропранолол е започнато на средна възраст 3,9 месеца и е продължило средно 7,5 месеца. Това е значително по-кратка продължителност от необходимата за лечение само със системен пропранолол (9,7 месеца). При тези деца, локално лечение с тимолол малеат е включено едновременно с намаляване на дозата на пропранолол и не е наблюдаван рецидив на хемангиома, налагащ повторно иницииране на системен пропранлол.

В литературата има данни за тимолол малеат и като продължение на системна терапия с други бета-блокери. Zhao и съавт. прилагат локален тимолол при 41 деца с остатъчни телангиестазии и повърхностни съдове след лечение с атенолол [23]. При 33 деца се наблюдава задоволителна регресия с локално лечение, а при останалите 9 е приложена лазерна терапи след незадоволителни резултати от локалното лечение след приложение за 1 месец.

Спирането на системната терапия и преминаването към последващо локално лечение трябва да се направи внимателно и да се съобрази с тежестта на хемангиома, наличието на дълбока компонента и системните ефекти от лечението с пропранолол. Тимолол малеат не пенетрира достатъчно дълбоко, за да повлияе на дълбоките съдове и да предотврати рецидив на дълбоки хемангиоми, но може да повлияе повърхностните съдове. Тимолол може да се използва и като алтерантива на пропранолол при развитие на странични ефекти, които налагат спиране на системното лечение.

Дозирането на тимолол не е стандартизирано в световен мащаб. Това се дължи на сравнително скорошното му въвеждане в практиката и на липсата на регистрация на продукта с индикация за лечение на хемангиоми. Честотата на приложение и дозата варират в различни проучвания и съобщения от клиничната практика, като най-често лечението се прилага веднъж или два пъти дневно, по 1-2 капки, с или без оклузия [13]. Тимолол малеат е оценен като сравнително безопасен за родени около термин кърмачета на доза по-ниска от 0,2 mg/kg/дневно в едно проучване, но други автори съветват лечението да се придържа към две капки дневно [17, 20, 24]. Количеството тимолол, обаче, може да варира при различно притискане на контейнера за капки, въпреки че се приема, че една капка от 0,5% разтвор съдържа 0,25 мг тимолол. В проучване от 2017 г. са включени 5 доброволци, които са изстискали по една капка разтвор на тимолол от 8 контейнера за капки, като това е повторено три пъти [25]. Наблюдавана е статистически значима разлика в отделеното количество тимолол между отделните участници, както и при един и същ участник при трикратно изпълнение на опита.

Тимолол малеат е ефикасно и безопасно средство за лечение на повърхностни хемангоми в кърмаческа и детска възраст. Приложението му се е наложило като стандартен подход при лечение на малки хемангиоми, остатъчна компонента след системно лечение на големи и/или животозастрашаващи хемангиоми и при отказ на родителите от системно лечение.

Въз основа на наши проучвания и данни от световната литература създадохме схема приложение на тимолол при кърмачета и деца – таблица 1.

Фигура 1. Смесен хемангиом със значително подобрение: a) преди започване на лечение и б) след 6 месеца на лечение.

Фигура 2. Момче на 5 месеца a) при започване на лечението; б) след 3 месеца на лечение; в) след 6 месеца на лечение.

Таблица 1. Място на тимолол в схемата на лечение на хемангиоми в кърмаческа и детска възраст: индикации, проследяване и продължителност на лечението.

Библиография

1. Storch CH, Hoeger PH. Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. Br J Dermatol. 2010; 163:269-274.
2. Kilcline C, Frieden I. Infantile hemangiomas: how common are they? Ped Dermatol. 2008; 25:168-173.
3. Drolet BA, Swanson EA, Frieden IJ, et al. Infantile haemangiomas: an emerging health issue linked to an increased rate of low birth weight infants. J Pediatr. 2008; 153:712-715.
4. Zimmermann AP, Wiegand S, Werner JA, et al. Propranolol therapy for infantile haemangiomas: Review of the literature. J Ped Otorhinolaryngol. 2010; 74:338-342.
5. Schwartz RA, Sidor MI, Musumeci ML, et al. Infantile haemangiomas: a challenge in paediatric dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24:631-638.
6. Boye E, Jinnin M, Olsen BR. Infantile hemangioma: Challenges, new insights, and therapeutic promise. J Craniofac surgery. 2009; 20:678-684.
7. Chang J, Most D, Bresnick S et al. Proliferative hemangiomas: analysis of cytokine gene expression and angiogenesis. Plast Reconstr Surg. 1999:103: 1-9.
8. Püttgen K, Lucky A, Adams D, et al. Topical timolol maleate treatment of infantile hemangiomas: results of a multicenter cohort study. Pediatrics. 2016; 138(3): e20160355.
9. Borok J, Gangar P, Admani S, et al. Safety and efficacy of topical timolol treatment of infantile haemangioma: a prospective trial. Br J Dermatol. 2018; 78(1):e51–e52.
10. Pope E, Chakkittakandiyil A. Topical timolol gel for infantile hemangiomas: a pilot study. Arch Dermatol. 2010; 146:564-565.
11. Semkova K, Kazandjieva J. Topical timolol maleate for treatment of infantile haemangiomas: preliminary results of a prospective study. Clin Exp Dermatol, 2013; 38:143-146.
12. Yu L, Li S, Su B. Treatment of superficial infantile hemangiomas with timolol: Evaluation of short-term efficacy and safety in infants. Exp Ther Med. 2013; 6(2):388–390.
13. Novoa M, Baselga E, Beltran S, et al. Interventions for infantile haemangiomas of the skin. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 4(4):CD006545.
14. Guo S, Ni N. Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using beta-blocker solution. Arch Ophthalmol. 2010; 128:255-256.
15. Khunger N, Pahwa M. Dramatic response of a large hemifacial infantile hemangioma associated with PHACE syndrome to topical timolol lotion. Br J Dermatol. 2011;164(4):886-888 .
16. Chan H, McKay C, Adams S, et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5‐ to 24‐week‐olds. Pediatrics. 2013; 131(6):e1739‐e1747.
17. Drolet BA, Boakye-Agyeman F, Harper B, et al. Pediatric Trials Network Steering Committee. Systemic timolol exposure following topical application to infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol. 2020; 82(3):733-736.
18. Zimmerman TJ, Kooner KS, Morgan KS. Safety and efficacy of timolol in pediatric glaucoma. Surv Ophthalmol. 1983; 28:262-264.
19. Weibel L, Barysch MJ, Scheer HS, et al. Topical Timolol for Infantile Hemangiomas: Evidence for Efficacy and Degree of Systemic Absorption. Pediatr Dermatol. 2016; 33:184-190.
20. Frommelt P, Juern A, Siegel D, et al. Adverse Events in Young and Preterm Infants Receiving Topical Timolol for Infantile Hemangioma. Pediatr Dermatol. 2016; 33:405-414.
21. Sacchelli L, Vincenzi C, La Placa M, et al. Allergic contact dermatitis caused by timolol eyedrop application for infantile haemangioma. Contact Dermatitis. 2019; 80: 255–256.
22. Mannschreck DB, Huang AH, Lie E, et al. Topical timolol as adjunct therapy to shorten oral propranolol therapy for infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2019; 36:283–289.
23. Zhao ZL, Liu C, Wang QZ, et al. Oral atenolol treatment for infantile hemangiomas: clinical analysis of 133 consecutive patients. Ann Transl Med. 2021; 9(2):116.
24. Hill IF, Stefanko N, Drolet BA. Comment on “Doing the math: A simple approach to topical timolol dosing for infantile hemangiomas”. Pediatr Dermatol. 2018; 00:1‐2.
25. Yu J, Keuter T, Schilter K, et al. Variability of Delivery of Timolol for the Treatment of Infantile Hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2017; 34(4):458-460.